изменения ядерной ДНК, но фенотипически представленный как нормальная клетка — Моноцит. Однако для «зарождения» стволовой злокачественной клетки одной инициации недостаточно.
Вторая стадия — промоции:
— в изолированной микрополости очага хронического воспаления, агрессивная жидкость в бескислородной среде воздействует на клеточную мембрану и цитоплазму генотипически измененного тканевого Мононуклеара. Внутри изолированной микрополости в условиях близких к эмбриональным, находится фиксированный к оболочке или находящийся во взвешенном состоянии пролиферирующий клеточный состав. Возникают структурные изменения клеточной мембраны, с нарушением избирательной проницаемости для неорганических ионов и «химическая эволюция» в цитоплазме генотипически измененного Мононуклеара — эпигенетические изменения.
Условия промоции:
— промотирование эффективно только после инициации и, более того, после полного прекращения действия инициатора, т. е. инициированная клетка должна находиться в других условиях существования и микроокружения — в зоне хронического воспаления;
— интервал между инициацией и промоцией не влияет на конечную частоту возникновения злокачественных новообразований, т. е. время жизни инициированной клетки может быть различным, но необходимо, чтобы оно было как можно большим (месяцы);
— промотор должен воздействовать на инициированную клетку непрерывно и в течение длительного времени, т. е. инициированная клетка с продолжительным жизненным циклом должна находиться в определенных изолированных условиях (суперусловиях), в которых агрессивное воздействие на нее может продолжаться в течение относительно длительного периода (месяцы);
— промотор может влиять на инициированную клетку по-разному, в том числе на структуру клеточной мембраны с изменением избирательной проницаемости, химическое состояние цитоплазмы, клеточную дифференцировку, возможность блока межклеточных связей и т. д.;
— промоция обратима на начальной стадии, т. е. ранние проявления эффектов промотора могут исчезнуть, и клетка вернется в начальное состояние;
— генотипические и эпигенетические изменения пролиферирующей соматической клетки подготавливают механизм трансформации в злокачественную стволовую клетку и одновременно запускают его. Непременным условием для осуществления механизма трансформации является достаточная изоляция от влияния организма-носителя.
Таким образом, пролиферирующая соматическая клетка, имеющая генотипические изменения ядерной ДНК, попадает в «суперусловия» хронического воспаления, где подвергается длительному и непрерывному (месяцы) агрессивному воздействию в условиях бескислородной среды. В результате она приобретает эпигенетические изменения — структурные нарушения клеточной мембраны и химические изменения в цитоплазме. В настоящее время считается, что генотипические и эпигенетические изменения пролиферирующей соматической клетки являются подготовительными и, в тоже время, пусковыми к механизму собственно трансформации в стволовую злокачественную клетку. Непременным условием для осуществления механизма трансформации является достаточная изоляция от влияния организма-носителя.
Третья стадия — прогрессирование (собственно механизм трансформации) — образование злокачественного «зародыша» за счет пролиферации первичной стволовой злокачественной клетки:
— в изолированной микрополости происходит МИТОЗ тканевого Мононуклеара, имеющего генотипические и эпигенетические изменения и превращение его в первичную стволовую злокачественную клетку. В ходе митоза происходит реализация механизма трансформации, как непрерывного процесса, состоящего из двух частей:
— часть первая — проявление уровня генотипических изменений: возврат Мононуклеара во время митоза к эмбриональному состоянию и блок дифференцировки дочерних клеток на полипотентном или унипотентном уровне, соответствующем уровню на котором произошли генотипические изменения ядерной ДНК стволовой костномозговой клетки при гемопоэзе;
— часть вторая — проявление характера генотипических изменений: вступает в силу спектр изменений ядерной ДНК на генном, хромосомном и геномном уровнях: амплификации (увеличение копийности генов), делеции, инсерции, транслокации, микромутации (точковые замены, микроделеции, микроинсерции) и др.
«Зарождается» неустойчивая активная система — первичная стволовая злокачественная клетка, сохранившая многие основные способности и возможности материнской клетки — тканевого Мононуклеара, полностью не ушедшая от эмбрионального состояния и приобретающая новые способности своей новой жизни.
Таким образом, пролиферирующая соматическая клетка, имеющая первичные мутации ядерной ДНК генома в результате инициации, затем структурные изменения клеточной мембраны и химические изменения в цитоплазме в результате промоции, превращается в первичную стволовую злокачественную клетку с последующим прогрессированием.
Третий период — рост и развитие злокачественного процесса.
Первая стадия — образование злокачественного «зародыша»: за счет пролиферации первичной стволовой злокачественной клетки, происходит накопление однотипных или гомогенных злокачественных клеток, находящихся в пределах оболочки изолированной микрополости. За счет экспозиционного роста размеры злокачественного «зародыша» могут значительно увеличиваться.
Вторая стадия — организация первичного злокачественного очага: с выходом злокачественных клеток за пределы изолированной микрополости в межклеточное пространство, последующей пролиферации, аппозиционного и инвазивного роста происходит организация и увеличение объема первичного злокачественного очага.
Третья стадия — организация вторичного злокачественного очага — метастаза: инвазивный рост и ангионеогенез способствуют проникновению злокачественных клеток в сосудистое русло и организации вторичного злокачественного очага — метастаза.
Злокачественный процесс, как самостоятельная система, способен к самоорганизации и саморегуляции. На всем протяжении своего роста и развития сопровождается преднамеренной гибелью клеток и неклеточных структур, перераспределением воды, автономным регулированием, злокачественной прогрессией, нарастанием превосходства, а также контролем и подчинением организма-носителя.
Для создания теории «Мононуклеарного онкогенеза» как естественного механизма возникновения, роста и развития злокачественного процесса мы посчитали возможным подвергнуть сомнению существующую теорию о происхождении первичной стволовой злокачественной клетки солидных опухолей из камбиальных клеток покровного или железистого эпителия. Ведь вопрос о том, из какого клеточного и/или тканевого субстрата происходят стволовые злокачественные клетки солидных опухолей, до сих пор является дискуссионным и до настоящего времени точно не определен круг клеток, которые могли бы претендовать на роль клетки-предшественницы первичной стволовой злокачественной клетки.
Теоретически любая соматическая клетка может превратиться в злокачественную клетку. Однако отождествлять процессы трансформации in vitro и онкогенность клеток in vivo нельзя, т. к. превращение нормальной клетки в злокачественную клетку есть процесс, инициируемый на молекулярном уровне.
Важные и никем не оспоримые утверждения:
— злокачественные клетки имеют больше сходства между собой, чем нормальные клетки между собой;
— злокачественные клетки имеют меньше различий между собой, чем различия между злокачественными клетками и нормальными клетками;
— ни одним свойством, которым обладают злокачественные клетки, не обладают эпителиальные клетки и ни одна функция эпителия (покровная, защитная, экзокринная), не передалась злокачественным клеткам;
— основные принципы «зарождения» злокачественной клетки, роста первичного очага и развития злокачественного процесса различных органов и тканей совершенно идентичны.
Вопрос о том, какая клетка может претендовать на роль клетки-предшественницы первичной стволовой злокачественной клетки солидных опухолей остается дискутабельным. При анализе всех клеток организма человека, на эту роль могут претендовать только Мононуклеары (Моноциты) и для этого утверждения есть все основания, они:
Являются соматическими пролиферирующими клетками.
Имеют продолжительный жизненный цикл (месяцы).
Обладают достаточной автономностью: умеют свободно перемещаться по всему организму-носителю током крови, проникать и мигрировать в различных органах и тканях.
4. Являются промежуточным вариантом развития в красном костном мозге и кровеносном русле, а в тканях трансформируются в тканевой макрофаг.
5. В анаэробных условиях, могут самостоятельно переходить на анаэробный тип получения энергии.
6. Могут принимать фенотип клеток микроокружения — мезенхимально-эпителиальный переход.
7. Имеют возможность влиять на различные жизненно важные процессы: гемопоэз, гомеостаз, иммунитет, пролиферацию, созревание и дифференцировку клеток и др.
Таким образом, Мононуклеар (Моноцит) — клетка, которая может претендовать на роль
