10 сентября христиане с трех сторон атаковали город и после кровопролитных схваток, заставивших Хуана де Вегу бросить в бой даже охранявших лагерь аркебузиров, захватили город вместе с богатой добычей и взяли в плен более шести тысяч пленных, в том числе и самого Гез-реиса, которого выменяли на находившегося в плену у Драгута сына капитана Чикала.
Воодушевленный победой адмирал Дориа в начале апреля 1551 года блокировал Драгута в его логове, заливе Эль-Кантара острова Джерва. Однако Драгут ночью перетащил посуху свои корабли из залива в море, и наутро предвкушавший победу Дориа, высадившись с войсками на берег, к своему изумлению, обнаружил, что Драгут вместе с кораблями бесследно исчез. Более того, вскоре Дориа доложили, что тем же днем Драгут успел ограбить несколько христианских судов. Синан-паша отправился к Мальте, полагая ее менее защищенной.
Турецкий флот бросил якорь в бухте Марсамшетт, отделенной от Большой бухты длинным мысом Шиберасс, на котором позднее и будет построен город Валлетта. Синан-паша осмотрел находившийся на другом берегу Большой бухты замок Сан-Анжело и решил, что овладеть им практически невозможно. Драгут предлагал хотя бы совершить нападение на лежавшие внутри острова поселения и попытаться внезапной атакой овладеть слабо защищенной Мдиной, но Синан-паша не хотел ослаблять армию переходом по безводной каменистой местности в разгар летней жары и ограничился атакой острова Гозо, слабая цитадель которого сдалась после двухнедельной осады. Но все это было предпринято с единственной целью стянуть силы мальтийских рыцарей к Мальте, дабы оголить главную цель Синан-паши – захваченный рыцарями-госпитальерами на африканском побережье город Триполи. Захват Триполи был бы хорошей компенсацией за потерю Мегедии.
4 августа 1551 года флот Синан-паши бросил якорь в виду Триполи. Комендант города Гаспар де Валлье отказался сдать Триполи, но интенсивная бомбардировка и огромное численное превосходство противника заставили рыцарей дрогнуть и предложить оговорить условия сдачи города. Де Валлье доверчиво отправился на переговоры с Синан-пашой и был взят в плен. Павшие духом рыцари сдали город и получили заслуженную награду для слабых духом – заключение в цепи. Управлять захваченным городом стал Драгут, назначенный триполийским беем.
На следующий год, в начале мая, турецкий флот продолжил кампанию на Средиземном море. Турки опустошили берега Калабрии, разгромили флот Дориа и отправились зимовать на остров Хиос.
Французский король Генрих Второй, продолжая постыдную политику Франциска, заключил союз с турецким султаном и направил в помощь турецкому флоту двадцать шесть галер под командованием барона Полена де Ла-Гарда. Таким образом Генрих Второй при помощи турок надеялся завоевать Корсику и Геную.
25 августа 1553 года де Ла-Гард осадил Бастию, а Драгут начал осаду Бонифачио. Бастия сдалась без боя. Французский посланник убедил жителей Бонифачио, дабы уберечь город от разграбления и разрушений, просить покровительства Франции. Однако не желавшие терять добычу турки разграбили город, убив многих жителей. Возмущенный де Ла-Гард разругался с Драгутом, и тот уплыл в Триполи, тем самым сделав невозможной экспедицию на Корсику. Воспользовавшись распадом франко-турецкой эскадры, несколько месяцев спустя Дориа отбил Бастию у французов.
Возмущенный Генрих Второй пожаловался султану на Драгута, и тот повелел Драгуту на следующий год возглавить флот из ста галер и помочь французам захватить Корсику. Однако турки, недовольные тем, что сдавшиеся города нельзя будет разграбить, не желали сражаться, вследствие чего осада Кальви не удалась, и равно не удалось возобновить осаду Бастии. Окончательно нежелание Драгута сражаться укрепил отказ султана в присвоении ему звания паши. Разочарованный Драгут немедленно отплыл в Триполи, а французский флот, сознавая дальнейшую бессмысленность экспедиции, вернулся в Марсель.
25 октября 1555 года император Священной Римской империи Карл Пятый отказывается от престола в пользу своего сына Филиппа Второго и удаляется в монастырь Святого Юста. В 1561 году испанцам удается захватить пиратское гнездо на острове Джерба. Однако во время празднования победы на испанский флот внезапно нападают восемьдесят галер Пиали-паши. Дориа терпит поражение и пытается спасти остатки своего разгромленного флота, но его окончательно разметывает внезапная буря. После этого европейские государи погружаются в свои проблемы: Испания и Англия грозят друг другу войной, Нидерланды готовят восстание против Филиппа Второго, Германия утрачивает единство, а Франция раздираема религиозными войнами. Мальтийские рыцари-госпитальеры остаются единственной силой, способной сдержать турок в Средиземноморье. Султан Сулейман решает устранить это последнее препятствие на пути превращения Средиземноморья в турецкое море и снаряжает экспедицию на Мальту.
На ста девяноста трех кораблях к Мальте должны были отправиться тридцать тысяч солдат, из которых особо надо упомянуть свыше шести тысяч янычар, две с половиной тысячи греческих наемников и тринадцать тысяч религиозных фанатиков, созванных дервишами и улемами под знамена священной войны. Командовал флотом Пиали-паша, а начальником сухопутного войска и всей экспедиции был Мустафа-паша.
18 мая 1565 года турецкий флот вошел в гавань Мирза-Сирокко (Марсашлок). Между тем рыцари-госпитальеры уже давно были упреждены о готовящемся нападении и 15 мая собрались на общее собрание, чтобы последний раз обсудить план действий. Гроссмейстер ордена Ла Валлетт считал, что турки будут атаковать с юго-востока, со стороны Марсашлока, поскольку знал, что это место уже определено ими для якорной стоянки флота. Но можно было ожидать атаки и с северного берега бухты Марсамшетт, отделенной от Большой гавани узким перешейком Шиберасс (полуостров, на котором впоследствии и был построен город Валлетта). Поэтому Ла Валлетт решил усилить гарнизон форта Сан-Эльмо, защищающий обе части гавани. Если обычно он состоял из шести рыцарей и шестисот воинов под командой пьемонтского рыцаря Луиджи Бролья, то теперь Ла Валлетт послал к нему в качестве заместителя молодого рыцаря Хуана де Гуареса и еще сорок шесть (!) других рыцарей, вызвавшихся добровольцами из разных национальных подразделений ордена («языков»). Еще 13 мая прибыли 200 испанских солдат из тысячи, обещанной вице-королем Сицилии, и Ла Валлет незамедлительно отправил их на усиление гарнизона форта.
Большая часть кавалерии ордена была отправлена в находившуюся далеко от побережья Мдину, чтобы усилить местный гарнизон и по возможности беспокоить турок набегами из хорошо укрепленного города. Местная мальтийская знать, проживавшая преимущественно в Мдине, не собиралась воевать с турками, и потому надежды на них было мало. Другой отряд был послан в цитадель на острове Гозо. Остальные отряды рыцарей и мальтийских пехотинцев разместились в Биргу, форте Сан-Анджело и форте Сан-Микаэль, в городке Сенглеа с возможностью поддерживать друг друга соответственно развивающимся событиям.
Турки начали высадку в Марсашлоке в полдень субботы 19 мая. Они высадили около трех тысяч человек с целью пополнения запасов продовольствия. Однако все жители со всем скотом и припасами перебрались уже под защиту ближайших цитаделей, и потому турки не встретили никого, пройдя вплоть до деревни Зейтун (примерно треть расстояния до Бирги), где и столкнулись с первым отрядом рыцарей. Отряд отступил, потеряв первых убитых, а два рыцаря: француз Адриен де ла Ривьер и португалец Бартоломеу Фарауне – были пленены и немедленно доставлены к Мустафе-паше. Турки принялись пытать рыцарей, выясняя, где находится самое слабое место в обороне. Якобы не выдержав пыток, рыцари назвали самым слабым местом Кастильский бастион, хотя он из всех мальтийских цитаделей был укреплен лучше всего. Видимо, рыцари сознательно пожертвовали собой, чтобы заставить турок атаковать самое удобное для обороны место. Узнав о пленении рыцарей, Ла Валлетт обрел уверенность, что турки будут атаковать Биргу и Сенглеа, и решил перевести всех пехотинцев из Мдины в Биргу. И действительно, Мустафа-паша, приведя часть флота к Марсамшетту, начал свою атаку 21 мая.
Бой длился шесть часов, обошелся обороняющимся в двадцать одного убитого и полторы сотни раненых, но на поле боя перед стенами Бирги остались сотни убитых турок, что сильно подняло дух обороняющихся, особенно из числа молодых рыцарей.
Отдав приказ отходить, разъяренный Мустафа-паша приказал казнить обманувших его пленных рыцарей, а затем атаковать Мдину и осадить Биргу и Сенглеа.
Однако второе намерение турецкого главнокомандующего сразу потерпело неудачу, поскольку адмирал Пиали-паша не был готов к отводу судов. Он предлагал перевести остаток флота в Марсамшетт, на том ложном основании, что там они будут защищены от северо-западных ветров, якобы господствующих в центральном Средиземноморье. Он ошибался, поскольку эти ветра не так часто дуют после апреля, но Мустафа-паша об этом не знал и согласился с мнением молодого адмирала. Однако, прежде чем перевести флот в Марсамшетт, требовалось нейтрализовать форт Сан-Эльмо.
