Делать карьеру на этом поприще Петр Васильевич не спешил — уже 13 марта 1779 года он стал исполнять должность Санкт-Петербургского обер-полицмейстера. В те годы штат столичной полиции насчитывал всего 647 постоянных чинов.
Весь город делился на 10 частей и 42 квартала. В каждой части была воинская команда, состоящая из 34 человек. Кроме того, обер-полицмейстеру подчинялись «огнегасительные» работники, то есть пожарные (их было тогда 1400 человек) и извозчики (226 человек). Работа Лопухину нравилась, служил он расторопно и ревностно, так что вскоре удостоился чина бригадира и стал кавалером только что учрежденного ордена Святого Владимира 3-й степени.
В 1783 году Лопухин переводится в Тверь, где занял должность правителя Тверского наместничества. Здесь он выслуживает чин генерал-майора. На следующий год Лопухин перемещается в Москву и в течение последующих девяти лет занимает должность московского гражданского губернатора. В Москве он достиг чина генерал-поручика (в 1796 году переименован в генерал-лейтенанты) и заслужил орден Святого Владимира 2-й степени большого креста.
В 1793 году Лопухин назначается ярославским и вологодским генерал-губернатором. На этой должности он остается до начала царствования Павла I. 17 декабря 1796 года император издал следующий указ: «Всемилостивейше повелеваем генерал- лейтенанту Петру Лопухину присутствовать Сената нашего в Московских департаментах». Ему было определено жалованье в размере 2250 рублей в год. При назначении он получил чин тайного советника и Александровскую ленту, то есть стал кавалером ордена Святого Александра Невского.
Перевод с должности генерал-губернатора в сенаторы, в определенном смысле, нельзя было даже считать повышением по службе. Однако для Лопухина такая «рокировка» стала предвестником стремительного взлета и необычайно щедрых милостей, оказанных ему новым императором.
Сын Лопухина, Павел Петрович, рассказывал мемуаристу А. Б. Лобанов-Ростовскому, что его отец был человек «даровитый и в особенности отличался необыкновенною легкостью и быстротой работы». Благодаря этим своим качествам он и заслужил благосклонность государя, когда тот в марте-апреле 1797 года находился на коронации в Москве.
Лопухин был представлен императору вместе со всеми московскими сенаторами. Расспрашивая их о делах и узнав, что Петр Васильевич недавно служил ярославским наместником, Павел I предложил ему задержаться во дворце. Оказалось, что у него находилось какое-то прошение по делу, рассматривавшемуся в Ярославле, по которому он ни от кого не мог получить толкового ответа. Передав прошение Лопухину, император предложил срочно изучить его и дать свое заключение. Петр Васильевич в тот же день собрал все нужные бумаги по этому делу, находившемуся в московском департаменте Сената, и, просидев над ними всю ночь, наутро, в 6 часов, уже находился в приемной государя. Павел I сразу же принял его и остался очень доволен и содержанием доклада, толковым и обстоятельным, и быстротой его подготовки.
После этого случая монарх еще несколько раз давал ответственные поручения Петру Васильевичу, который тот неизменно выполнял быстро и, главное, качественно. Вместе с бароном А. И. Васильевым и графом П. В. Завадовским он занимался делами внешнего государственного займа. Личные свойства Лопухина, его оперативность и основательность в делах, без сомнения, способствовали его возвышению. Но в те времена этого было все же недостаточно для успешной карьеры. На успех нельзя было рассчитывать без поддержки какого-либо влиятельного вельможи, имевшего вес при дворе. И такой покровитель у Лопухина был — светлейший князь А. А. Безбородко.
Но была и еще одна, тайная причина, объясняющая стремительный взлет сенатора Лопухина — император обратил пристальное внимание на девятнадцатилетнюю красавицу с большими черными глазами и черными, как смоль, отливающими синевой, волосами, Анну Лопухину, дочь сенатора.
В конце июля 1798 года Лопухин неожиданно был срочно вызван в Петербург. Здесь он впервые получил приглашение на обед в Петергофе. Император обошелся с ним особенно милостиво, расспрашивал его о службе, о семье. 8 августа того же года Петр Васильевич стал генерал-прокурором Сената.
Вскоре после назначения на эту должность Лопухин получил в подарок от монарха обширный дом на Дворцовой набережной. Об этом император послал специальный указ петербургскому генерал-губернатору барону фон-дер-Палену: «Всемилостивейше пожаловал в вечное и потомственное владение нашему тайному советнику и генерал-прокурору Лопухину дом, купленный в казну нашу у вице-адмирала Рибаса, состоящий в Санкт-Петербурге в первой Адмиралтейской части, одним фасом в Миллионную, а другим на набережную, повелеваем предписать куда следует об отдаче ему оного».
В новый дом Лопухин перевез из Москвы семью. Первая жена Петра Васильевича, Прасковья Ивановна, урожденная Левшина, умерла еще несколько лет назад. От этого брака у него были дети: дочери Анна, Екатерина и Прасковья. Вторично он был женат на дочери тайного советника Н. Д. Щетнева, Екатерине Николаевне. Ко времени назначения у него родилась дочь Александра, а позднее — сын Павел и дочери: Елизавета и Софья.
23 августа 1798 года Лопухин стал одновременно и членом Совета при Его Императорском Величестве. С этого времени на него самого и на членов его семьи со «сказочной быстротой» посыпались царские милости и награды. Впечатляет простое их перечисление. 6 сентября Лопухин становится действительным тайным советником. Его жена, Екатерина Николаевна, «пожалована» в статс-дамы, а дочь, Анна Лопухина, — в камер-фрейлины. Одну за другой Лопухин получает самые высокие награды: ордена Святого Андрея Первозванного, Святой Анны 1-й степени, большой крест ордена Святого Иоанна Иерусалимского с алмазами и собственный портрет императора, что считалось тогда признаком особой доверенности. В потомственное владение ему передается поместье Корсунь в Богуславском уезде Киевской губернии.
Но и на этом щедрость императора не иссякла. 19 января 1799 года был дан следующий указ Правительствующему сенату: «В несомненный знак Нашего монаршего благоволения и в воздаяние верности и усердия к службе Нашей действительного тайного советника и генерал-прокурора Лопухина, всемилостивейше пожаловали Мы князем империи Нашей, распространяя достоинство и титул сей на все потомство, от него, Лопухина, происходящее мужеска и женска пола».
Вслед за этим ему был дан алмазный знак ордена Святого Андрея Первозванного и дарованы титул светлости и княжеский герб с девизом «Благодать». Его прислуге разрешено носить ливреи придворных цветов.
