С. П. Боткин указал пути разрешения таких актуальных проблем, как депонирование крови, определив физиологическую роль такого «депо», как селезенка. Он предварил открытие Баркрофта, который опубликовал свои исследования только в 1923 году, те же самые основные положения были выдвинуты С. П. Боткиным в 1874 году. Он был первым из русских ученых, разработавших гипотезу о влиянии центральной нервной системы на кроветворение и состав крови. Впервые указал на значение распада ткани в патогенезе лихорадки, что явилось настоящим предвидением современной раздражающей неспецифической терапии. С. П. Боткин первым из русских клиницистов указал на роль скрытых форм болезней для понимания возникновения эпидемии. И желтуху, которую его зарубежный коллега Р. Вирхов рассматривал как «механическую», относил к инфекционным заболеваниям. С тех пор катаральную желтуху именуют «болезнью Боткина».
За 30 лет работы С. П. Боткина на кафедре факультетской терапии он создал крупнейшую в России терапевтическую школу. В созданной им клинической лаборатории с 1878 года в течение 10 лет трудился знаменитый физиолог И. П. Павлов, который провел здесь свои выдающиеся исследования, написал диссертацию. Вместе с Я. Я. Стольниковым они придумали методику с искусственным кругом кровообращения – прообраз будущего сердечно-легочного препарата. Учеником С. П. Боткина, его ассистентом был Н. А. Бубнов, замечательный ученый, который будучи последователем боткинской школы, придавал первостепенное значение эксперименту для изучения целостного значения физиологических процессов, а также наблюдению. Тысячи цифр характеризуют результаты различных клинических наблюдений в его диссертации, посвященной физиологическому и терапевтическому действию горицвета на кровообращение. Он был не только хорошим врачом. Во всем следовал примеру С. П. Боткина. В Николае Александровиче Бубнове «студенты всегда находили… предупредительную готовность в деле разъяснения и научного совета. Больные видели в нем гуманнейшего врача, не покидавшего их ни днем, ни ночью» (он жил в самой клинике). Это был любимый ученик С. П. Боткина. Он, подавая помощь больному дифтеритом, заразился тяжелой формой этой болезни и умер, прожив всего 33 года. С. П. Боткин писал о нем: «… не об ассистенте клиники скорблю я, а о погибшем честном деятеле…
Страстная, бескорыстная любовь к ближнему, чувство долга, жажда знания – были главными стимулами его деятельности и, в силу сложившихся обстоятельств, он имел неоднократно возможность высочайшего в жизни счастия удовлетворения существенным потребностям своей души».
Среди многочисленных учеников С. П. Боткина выделялись также В. А. Манассеин, В. П. Абразцов, А. Г. Полотебнов и многие другие выдающиеся врачи и ученые, впоследствии продолжившие дело наставника. Он издавал «Архив клиники внутренних болезней профессора Боткина» (1869–1889), «Еженедельную клиническую газету» (1881–1889), позже в 1890 году переименованную в «Больничную газету Боткина», там печатались научные работы его учеников. Сергей Петрович умел побудить своих учеников к самостоятельной научной деятельности. Благодаря этому из клиники С. П. Боткина вышло много научных работников, преподавателей. Так, из 59 его ближайших учеников 12 стали профессорами на кафедрах внутренних болезней, физиологии, фармакологии, болезней гортани, ушных и кожных болезней, 8 человек – преподавателями по внутренним болезням, нервным болезням, клинической химии и аналитической химии. Он имел все основания говорить: «Смотря на труды нашей молодежи, на их честное отношение к делу, я не раз сказал себе, что не даром, небесплодно терял я свои нравственные силы».
Славу истинно народного врача стяжала С. П. Боткину его общественная деятельность, направленная на практическую помощь неимущему классу. При своей клинике он открыл бесплатную амбулаторию в 1861 году, а в 1878-м, будучи председателем Общества врачей в Петербурге, добился постройки бесплатной больницы (Александровская барачная больница). Его инициатива была подхвачена – во многих городах России на средства медицинских обществ сооружались бесплатные больницы. В 1871 году были открыты, при деятельном участии С. П. Боткина, женские врачебные курсы – первая в мире высшая медицинская школа для женщин.
Сергею Петровичу Боткину было поручено лечить императрицу Марию Федоровну, которая серьезно заболела. Он восстановил ее угасшие силы и на много лет продлил ее жизнь, приобрел расположение, доверие у царской семьи и удостоился звания лейб-медика. Во время Русско-турецкой войны (1877–1878 гг.) С. П. Боткин сопровождал Александра II на поля сражений и по существу выполнял обязанности главного терапевта армии: делал обходы госпиталей, проводил профилактическую хинизацию войск, боролся за улучшение питания солдат. После войны он снова на своем боевом посту врача и гражданина: назначенный гласным Петербургской городской думы, он заботился об улучшении содержания больниц, создал институты санитарных, думских врачей; разработал мероприятия по улучшению санитарного состояния страны и снижения смертности в России.
С. П. Боткин обладал редким даром одновременно, параллельно, участвовать в различных видах деятельности. Он был знаменит не только своими субботами, когда у него допоздна засиживались его друзья, знакомые, известные писатели, ученые, люди, близкие к искусству. Слава о С. П. Боткине как о выдающемся враче-диагносте и целителе прошла по всей России, к нему приезжало множество больных. В течение 12 лет он лечил известного писателя-сатирика М. Е. Салтыкова-Щедрина, несколько раз спасал его от смерти.
Каждый новый пациент делался безусловным поклонником его и увеличивал собою бесчисленные ряды лиц, доверявших ему свое лечение. А так как эта лавина продолжала расти в течение почти 30 лет, то можно себе представить, каких размеров достигла она впоследствии. Не только добросовестная точность и напряженная внимательность, с какими он исследовал каждого больного, но и его приветливая внешность, сквозь которую ярко просвечивала необыкновенная человечность, искреннее сочувствие страждущему и еще более искреннее желание помочь ему делали из него идеального врача, производившего на всех обращавшихся к нему зачаровывающее впечатление и убежденность, что если возможно исцеление от серьезного недуга, то только при содействии С. П. Боткина.
С одинаковым вниманием он относился к высокопоставленному лицу, и к богачу, и к пациенту в больнице, и к приходившему к нему летом на дачу соседу-мужику. Среди его ежедневных городских консультаций из пяти-шести визитов редкий день он не имел одну или две бесплатных, откуда ясно, что работал за деньги только потому, что они ему были необходимы для поддержания и воспитания многочисленной семьи.