Жизнь владыки Серафима была примером христианской любви к людям. После принятия монашества и возведения в сан епископ Серафим не оставлял трудов, направленных на помощь ближнему. По его благословению в годы Русско-японской войны формировались санитарные поезда. Предвестием испытаний гражданской смуты для святителя, также как и для всей России, стала начавшаяся в 1914 г. Первая мировая война, на которую владыка отозвался не только как архипастырь, умевший облегчать скорби людей, пострадавших от войны, но и как бывший русский офицер, хорошо сознававший нужды русских воинов, защищавших свое Отечество в тяжелых условиях кровопролитнейшей из всех войн, известных тогда человечеству. Взывавшие к стойкости и одновременно к милосердию проповеди и сборы пожертвований для раненых и увечных воинов, вдохновенные молитвы о победе русской армии и участие в мероприятиях по организации помощи беженцам и по оснащению необходимыми средствами госпиталей и санитарных поездов, наконец, призывы к епархиальному клиру вступать в ряды военного духовенства, а приходским причетникам не уклоняться от воинской службы – такой была его деятельность в течение всего периода войны. За свое святительское служение в 1912 г. он был возведен в сан архиепископа. Во время своего пребывания на Тверской кафедре (1914–1917) святитель Серафим уделял много внимания организации церковно-приходской жизни. Он составил обращение к духовенству епархии «О возрождении приходской жизни», где писал о необходимости создания аптечек первой медицинской помощи из простых средств или гомеопатических аптечек. Особую роль в организации благотворительной деятельности архиепископ Серафим отводил женщине. «В древности, – писал он, – существовал институт диаконис. Они смотрели за порядком в храме на женской половине, учили детей молиться Богу, раздавали милостыню, ходили по приходу, навещали больных, утешали скорбящих и т. п. И теперь для женщин – открытое широкое поле благотворительной деятельности не только во время войны и народных бедствий, но и в мирное время по городам и особенно весям России». Владыка предложил пастырям разделить свой приход на несколько участков, поручив каждый опеке отдельного лица из членов приходского совета или миссионерского кружка. Эта опека состояла в том, чтобы «не полениться дойти или доехать до священника и вовремя сообщить ему о несчастье, нужде или скорби его прихожанина». Особо указывал владыка Серафим на необходимость помочь беде крестьянина в случае падежа скота, хотя бы пришлось для этого обратиться заимообразно к церковному ящику». По мысли святителя, со временем церковный ящик должен стать «народным банком для крестьян», как это было в старину.
Усиление в России революционной смуты осенью 1917 г. и захват власти в Петрограде большевиками возымели пагубные последствия для развития событий в Тверской епархии. Большинство духовенства и мирян епархии продолжали сохранять верность святителю Серафиму, но некоторые члены епархиального совета, избранного на сомнительных канонических основаниях еще в апреле 1917 г., решили прибегнуть для изгнания святителя к помощи большевистских властей в Твери, которые в это время открыто выражали свои богоборческие настроения и не скрывали ненависти к владыке Серафиму как «церковному мракобесу и черносотенному монархисту».
28 декабря 1917 г. Вероисповедный отдел Тверского губисполкома Совета рабочих, крестьянских и солдатских депутатов выдал предписание о высылке архиепископа Серафима из Тверской губернии. Так, один из самых твердых и бескомпромиссных церковных иерархов России, святитель Серафим, оказался первой жертвой кощунственного сговора вероотступников с богоборческой коммунистической властью.
Гонения на Церковь начались сразу же после Октябрьского переворота. Жестокость, проявленная к священникам, не поддается описанию. За один только 1918 год было казнено и растерзано около трех тысяч священнослужителей. С окончанием гражданской войны гонения, носящие стихийный характер, стали целенаправленными и планомерными. Особенно наглядно это проявилось в ходе так называемого «изъятия церковных ценностей», проходившего под предлогом помощи голодающим Поволжья. Но на деле это было просто ограблением Церкви и беспощадной борьбой с ней. В 1921 г. Декретом ВЦИК Всероссийский комитет помощи голодающим, возглавляемый Патриархом Тихоном, был распущен. В 1922 г. издан декрет, предусматривающий насильственное изъятие ценностей. В секретном письме «Товарищу Молотову. Для членов Политбюро» В. И. Ленин раскрыл истинную задачу проводимой кампании. «Именно теперь и только теперь, когда в голодных местах едят людей и на дорогах валяются сотни, если не тысячи трупов, мы можем… провести изъятие церковных ценностей с самой бешеной и беспощадной энергией… Чем большее число представителей реакционной буржуазии и реакционного духовенства удастся нам по этому поводу расстрелять, тем лучше». И покатилась волна кровавых столкновений, арестов и расстрелов. Работой по разрушению Церкви руководил специальный отдел ГПУ, во главе которого стоял чекист Е. А. Тучков. Уже в 1925 г. после кончины Патриарха Церковь возглавил Местоблюститель митрополит Петр. Он вскоре был арестован и выслан; в ссылке опять арестован и после 8-летнего одиночного тюремного заключения 10 октября 1937 г. расстрелян. В этом же году началось новое тотальное наступление на Церковь и верующих – 8 тысяч храмов было закрыто, 70 епархий ликвидировано. За годы советской власти пострадало свыше 300 архиереев – более 250 были казнены или скончались в заключении.
В числе жертв жестоких репрессий был священномученик Серафим. 25 апреля 1922 г., несмотря на его болезни и 65-летний возраст, «его приговаривают к ссылке в Архангельскую область за «котрреволюционную деятельность». Проведя около года в архангельской ссылке, святитель Серафим вернулся в Москву. Но уже в 1924-м его вновь арестовывают, теперь уже за организацию в 1903 г. прославления преподобного Серафима Саровского. Около месяца святитель Серафим просидел в Бутырской тюрьме и по личному ходатайству Патриарха Тихона, который ручался за его лояльное отношение к существующей власти, его отпустили, но выслали из Москвы.
Не имеющий пристанища, он был принят игуменией Арсенией в Воскресенский Феодоровский монастырь около Шуи. В 1927 г. он покидает гостеприимную обитель и возглавляет Ленинградскую епархию. В условиях жестоких и всесторонних стеснений церковной жизни государственными властями митрополит Серафим в основу своего пастырского служения положил благоговейное совершение воскресных и праздничных богослужений и вдохновенное проповедование в городских и пригородных храмах. По его словам, «пока совершается Божественная Литургия, пока люди приступают к Божественному причащению, дотоле можно быть уверенным, что устоит и победит Православная Церковь, что не погибнут во зле греха, безбожия, злобы, материализма, гордости и нечистоты русские люди, что возродится и спасется Родина наша. Поэтому паче всего думайте о хранении, совершении и непрерывном служении… Литургии. Будет она – будут и Церковь, и Россия». В 1933 г. отдавший все силы Ленинградской епархии 77-летний святитель Серафим подходил к концу своего архипастырского служения в качестве правящего архиерея. Телесные немощи владыки и все возраставшая ненависть к нему государственной власти в Ленинграде, делавшая весьма вероятным скорый арест святителя Серафима, побудили митрополита Сергия и Временный Патриарший Священный Синод 14 октября 1933 г. издать указ об увольнении владыки на покой.