При сопоставлении графиков, гистограмм, таблиц выявлено достаточно полное совпадение отдельных черт оригинала и модели, а именно:
1 - клеточная модельная популяция "стареет", увеличивая время своего обращения в зависимости от времени существования и от проделанных делений;
2 - каскадность величин, характеризующих клеточное обновление зоны камбия и набегание пиков этих каскадов с увеличением времени жизни к началу морфофункционального комплекса;
3 - размещение клеток с длинными циклами в начале каждого каскада, имитирующая расположение стволовых клеток;
4 - пространственное расчленение зон делящихся и дифференцированных клеток;
5 - перемещение клеток из зоны камбия в зону дифференцированных клеток;
6 - рост и остановка роста, а также неограниченный рост при нарушении правила асимметричного деления;
7 - величина пролиферативного пула в представлении имитационной модели колеблется от 100% до 50%;
8 - продуктивность делящихся клеток соответственно колеблется от двух делящихся клеток до одной;
9 - среднее число делений, проделанных клеткой, обретает в модели смысл контрольного деления, после которого скачкообразно меняется продуктивность делящейся клетки, а само контрольное деление определяет линейные размеры комплекса;
10 - динамика клеточной гибели в модели представлена падающей ступенеобразной кривой, где число ступеней соответствует числу клеточных субпопуляций.
В заключение следует отметить еще одну особенность общего поведения модельной популяции, которая также, как и оригинал, изменила нестареющую циклическую организацию, свойственную ее элементам-клеткам, на стареющую ациклическую, свойственную тканям, в данном случае элементарному комплексу.
На представленной модели видны основные особенности ткани: зоны пролиферации и развития, направленность перемещения и замещения тканей, зоны гибели и специализации. Здесь же мы видим наличие потенциальных возможностей к регенерации.
Если для моделирования гомеостата выделить только одну цель, например, синтез фермента, гормона, которые требуются для регуляторных функций организма или какого-то отдельного органа, то такая модель гомеостата будет симметричной и принципиально ничем не отличаться от описанных выше гомеостата трансляции или гомеостата функционирующего гена.
ФРАГМЕНТ ОДНОПОЛЮСНОЙ МОДЕЛИ
МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОГО КОМПЛЕКСА
t
t
клеточный ряд
Nm
to
0
2
020
1
2
2
1
140,110
1
2.5
3
3
141 111
1
4
6
2
280 220
2
5
8
1
282 340 310
2.7
4.3
9
3
283 341 311
2.5
6
12
2
286 480 420
3.3
6
14
1
3160 340 482 540 510
4
6.6
15
3
3161 341 483 541 511
3.7
8
18
2
3164 480 420 486 680 620
4.5
7.3
20
1
3166 482 540 510 5160 540 682 740 710
5.2
6.9
21
3
3167 483 541 511 5161 541 683 741 711
5
8.6
24
2
31610 486 680 620 5164 680 620 686 880 {820}
5.5
7.8
26
1
31612 5160 540 682 740 5166 682 740 710 7160 740 882
6.1
8.1
27
3
31613 5161 541 683 741 711 5167 683 741 711 7161 741 883
6
9.5
30
2
4320 480 5164 680 620 686 {880}820 51610 686 880{820} 7164 {880} 820 886
6.6
9.5
32
1
4322 482 5166 682 740 710 7160 740 {882}{940}910 51612
7160 740 882 7166 {882}940{910}51612 7160 740 882
6.9
9.5
33
3
4323 483 5167 683 711 7161 741 {883}{941}911 51613
7161 741 883 7167 {883} 941 911 51613 7161 741 883
6.7
10.8
Обозначения:
16, 8 - время цикла клетки;
нижний индекс - время жизни клетки;
верхний индекс - номер деления;
t - время жизни клеточной популяции;
t - шаг или сдвиг времени;
tо - среднее время обновления клеток;
Nm - среднее число делений, проделанных клетками,
находящимися в цикле к определенному моменту времени
жизни популяции;
{ } - дифференцированная (неделящаяся) клетка;
911- погибшая клетка
Так как эта численная модель эпителиальной ткани показала хорошее совпадение с реальной эпителиальной железистой тканью, ее можно принять для создания частной модели гомеостата железистого эпителия. Из свойств разработанной численной модели видно, что представленные расчеты тканевой динамики субпопуляций ткани, указывают на перманентную несимметричность ее гомеостата. Для построения гомеостата необходимо выявить цели, стоящие перед ним. Это - рост, развитие и выработка специальных веществ гормонов или ферментов. Основным структурно-функциональным элементом гомеостата, выполняющим сразу несколько противоречивых функций, будут клетки в динамике их развития и функционирования.
Модель ткани железистого эпителия можно представить в следующем виде (рис.12):
Рис. 12. Гомеостат функционирующей ткани железистого эпителия. -гибнущие клетки; D - дифференцирующиеся клетки; К - камбий.
Патологии тканевых гомеостатов
Патологии тканевых гомеостатов связаны с нарушениями в системах управления динамикой клеточной популяции. Существует два класса источников патологии: 1 - внутритканевые, связанные с внутриклеточным нарушением регуляции считывания генетической информации, и 2 - внетканевые, эпигенетические - индуцирующие активацию считывания архивированной информации. С формальной точки зрения для гомеостата это означает либо появление (разрыв) связей внутри гомеостата, либо появление на входе новых информационных потоков из внешней среды.
Внутриклеточные механизмы регуляции митотической пролиферации клеток непосредственно связаны с функцией клеточных онкогенов, которые стимулируют митотические деления клеток и повышают их мутабельность [122].
В простейшем случае система регуляции клеточного онкогена представлена тремя генами: собственно онкогеном, геном-репрессором и геном-модификатором. Активно функционирующий ген-репрессор блокирует функцию онкогена. Ген-модификатор изменяет уровень функциональной активности онкогена, но не способен включать или выключать онкоген.
Полное торможение онкогена в клетках определенной ткани должно приводить к торможению митотических делений клеток и прекращению роста ткани (аплазия). В эмбриональный период нарушение такого рода является летальным событием.
Снижение функциональной активности онкогена в определенной ткани должно приводить к недоразвитию этой ткани, к ее гипоплазии. В эмбриогенезе гипопластические процессы могут приводить к недоразвитию органов и являются полулетальным событием.
Повышение активности онкогена при прочих равных условиях должно приводить к более активной стимуляции митотических делений клеток, что способствует гиперпластическому развитию ткани. В эмбриогенезе процесс гиперплазии тканей может приводить к гибели личинки, т.е. является полулетальным событием.
Беспредельная, перманентная активация онкогена приводит к непрерывной стимуляции митотической пролиферации клеток. В эмбриогенезе беспрерывный рост ткани приводит к летальному событию. В постнатальном периоде беспрерывная стимуляция митотических делений клеток в сочетании с процессом мутационной их изменчивости обеспечивают беспрерывное накопление популяции клеток, обладающих необходимыми и достаточными признаками клеток злокачественной опухоли.
Гены-модификаторы изменяют уровень активности онкогена и при его повреждении либо нормализуют функцию онкогена, либо, напротив, усиливают эффект имеющегося нарушения. Так, в эмбриогенезе гены- модификаторы могут либо нормализовать функцию поврежденного онкогена и тем обеспечить развитие, либо усилить полулетальный эффект мутационно поврежденного онкогена. Селекция на жизнеспособность линии животных, которая несет поврежденный онкоген с полулетальной мутацией, приводит к отбору особей с активно функционирующим геном-модификатором, что и обеспечивает нормализацию развития эмбрионов.
Активно функционирующие гены-модификаторы, накопленные в ходе селекции, выполняют по существу функцию компенсаторного комплекса генов, который при скрещивании такой линии животных с диким типом, обеспечивает по современным представлениям эффект гетерозиса за счет гиперфункции в клетках гибридного организма компенсаторного комплекса генов.
Онкоген и регуляторные гены организованы по принципу полимерного гена: каждый из них представлен в геноме группой до 10-12 аллелей, которые взаимно компенсируют функцию друг друга. Такая полимерная организация, в частности гена-репрессора, позволяет с единых генетических позиций объяснить как многостадийный, так и двухстадийный канцерогенез. При наличии 5-6 существенно необходимых стадий развития новообразования (например, лейкоз) можно предполагать последовательное повреждение по типу генных мутаций 5-6 отдельных аллелей полимерного гена-репрессора. При двухстадийном варианте развития злокачественной опухоли (например, опухоли солидного типа) можно допустить повреждение значительной части аллелей полимерного гена-репрессора в результате двух последовательных рецессивных мутаций, связанных с хромосомными или геномными реорганизациями.
