Однако ни Вавилон, ни Египет не могли примириться с создавшимся положением. Энергичные фараоны Саисской династии, организовав сильную армию, пополненную греческими наёмниками, не могли примириться с потерей Сирии. Кроме того, вавилонский царь стремился закрепить своё господство на средиземноморском побережье. Таким образом, рано или поздно должно было произойти новое столкновение. Египетское экономическое и культурное влияние было довольно сильным в Палестине, в Финикии и в Сирии с того времени, как эти страны впервые были завоёваны фараонами. Следы этого влияния сохранились и в I тысячелетии до н. э. Египтяне имели многочисленных сторонников в Палестине и в том числе иудейского царя Иоакима. Отпадение Иудеи от Вавилона и отказ иудейского царя от уплаты дани были сигналом к началу новой войны. Навуходоносор двинул свои войска в Иудею и осадил Иерусалим. После трёхмесячной осады столица Иудеи, довольно сильная крепость, была взята вавилонскими войсками. Иудейский царь сдался на милость победителя и вместе со своей семьёй и с наиболее знатными лицами, с ремесленниками и военнопленными был отправлен на поселение в Вавилон. Знаменитый и богатый иерусалимский храм был разграблен. Египетский царь не решился притти на помощь своему несчастливому союзнику. Таким образом, в 597 г. Навуходоносор снова восстановил свою власть в Палестине.
Но этот успех ещё не привёл к полному торжеству Вавилона. Палестина и Финикия готовились к новой борьбе. Египет не мог забыть о своих прежних владениях в Сирии. Египетский фараон Уах-аб-Ра (Априй) во главе войска и флота двинулся в Азию, для того чтобы завладеть побережьем и закрепить таким образом за собой основные базы политического господства в Сирии. В начале кампании египетский фараон добился значительных успехов. Он занял Сидон и принудил к сдаче остальные финикийские города. Вавилонские отряды, стоявшие в районе Иерусалима, принуждены были отступить. Освобождённая Иудея уже праздновала свою победу над ненавистным Вавилоном. Однако кратковременные успехи египтян были непрочными. Навуходоносор не мог без боя уступить Сирии. Явившись в Сирию, вавилонский царь разбил египетские войска и принудил их к отступлению. Иерусалим был снова осаждён многочисленной вавилонской армией. Иудеи упорно и героически обороняли свою столицу, как бы чувствуя, что в этой упорной и кровавой битве решается судьба всего их государства. Но их сопротивление было сломлено. Вавилонские войска штурмом взяли Иерусалим, опустошили, разграбили и сожгли непокорный город (586 г. до н. э.).
Вавилонский царь жестоко расправился с мятежниками. Иудейский царь Хизкия с остатками своего войска был схвачен на Иерихонской равнине и ослеплён. Иудейские царевичи были убиты. Огромное количество иудеев было захвачено в плен и угнано в Вавилон. В 586 г. в пламени опустошённого Иерусалима окончательно развеялась и рухнула мечта иудеев о свободе и независимости их государства. Вавилонский царь прочной ногой встал в Палестине, укрепив свою власть в Сирии. Но чтобы полностью покорить всю эту страну, Навуходоносор должен был окончательно завладеть финикийскими городами, среди которых одно из первых мест занимал богатый и могущественный торговый город Тир, древняя столица Финикийского государства. Население Тира мужественно защищало свою независимость. Силы Тира были настолько значительны, что вавилонские войска в течение 13 лет осаждали неприступный город, расположенный на острове и прекрасно укреплённый. Длительная осада, истощив силы защитников города, принудила их к сдаче. Навуходоносор с большим трудом овладел Финикией. Теперь перед ним встала не менее трудная задача — нанести последний и решительный удар Египту, чтобы парализовать его силы и лишить его возможности вести активную политику в Передней Азии. Неясные и разрозненные указания источников не позволяют проследить ход этой войны. Трудно даже сказать, удалось ли Навуходоносору вторгнуться в пределы Египта. Очевидно, вавилонскому царю удалось всё же нанести некоторый ущерб Египту. Глухим отголоском этих событий было основание в Египте около Гелиополя города, который удивительным образом получил название «Вавилон». Возможно, что основание этого египетского Вавилона относится именно к этому времени. Однако Египет был всё ещё достаточно силен. Египетский фараон Яхмос II (Амазис), опираясь на сильный флот, захватил Кипр и оттуда угрожал торговым городам Финикии, пытаясь хотя бы этим противодействовать проникновению вавилонского влияния в район восточного Средиземноморья. Завоевав всю Месопотамию, Сирию, Финикию и Палестину, вавилонский царь всё же должен был чувствовать всю непрочность своего мгновенно возникшего царства. В своих надписях, высеченных на скалах Нахр-эль-Кельб около торжественных победных реляций египетских фараонов и ассирийских завоевателей, Навуходоносор скромно умалчивает о своих победах.
Очевидно, именно поэтому вавилонский царь, крупнейший политический деятель своего времени, уделил столько внимания строительным работам, стремясь создать вокруг Вавилона пояс оборонительных сооружений и превратить всю вавилонскую область в мощный укреплённый район. Навуходоносор сам подробно сообщает об этих работах в своих надписях. Воспоминания об этих грандиозных укреплениях явственно сохранились у греческих писателей, в частности у Геродота. Наконец, остатки этих сооружений были обнаружены во время раскопок вавилонской столицы. Судя по этим раскопкам, Вавилон был окружён тремя стенами, из которых одна достигала 7 м толщины, другая — 7,8 м, а третья — 3,3 м, причём за последней стеной простирался крепостной ров. Одна из этих стен была укреплена башнями шириной в 8,36 м и расположенными на расстоянии 44 м друг от друга. Археологи раскопали остатки 15 башен. Можно предполагать, что вдоль всей стены было расположено свыше 300 таких башен. Сложная система гидротехнических сооружений позволяла в случае появления врагов затопить низменность, окружающую вавилонскую область. В своей надписи царь об этом писал: «Чтобы враг, замысливший злое, не мог бы подступить к стенам Вавилона, я окружил страну могучими водами, которые подобны вздувшимся волнам. Переход через них подобен переходу через великое море солёной воды».
Ведя последовательно завоевательную политику, Навуходоносор во всём подражал завоевателям предшествующего врамени, египетским фараонам и ассирийским царям. Чтобы показать всему миру блеск своего могущества и в то же время теснее связать судьбу династии с высшим вавилонским жречеством, вавилонский царь предпринял огромные строительные работы, которые должны были превратить Вавилон в роскошную столицу мира, достойную преемницу былой мощи разрушенной Ниневии и переживших своё величие египетских Фив. Развалины грандиозных и пышных построек, воздвигнутых Навуходоносором, сохранились до наших дней. Археологические раскопки, предпринятые на месте древнего Вавилона, обнаружили остатки крупных зданий, фасады которых были роскошно украшены большими изображениями и пёстрым орнаментом, прекрасно сделанным при помощи большого количества эмалированных изразцов. Развалины большого дворца были обнаружены при раскопках холма, который носит название «Бабиль». Этот дворец, состоящий из множества дворов, больших и маленьких помещений, был построен на высокой террасе, достигающей 18 м высоты. Плиты пола были сделаны из песчаника. Надпись на этих плитах гласила: «Дворец Навуходоносора, царя Вавилона, сына Набопаласара, царя Вавилона».
Наиболее интересные постройки времени Навуходоносора были обнаружены при раскопках холма «Каср», который скрывал остатки так называемой «Южной крепости». Здесь были найдены остатки огромного дворца с роскошным тронным залом. Стены были богато орнаментированы эмалированными изразцами, украшенными красивым узором. Мимо этого дворца проходила священная дорога для религиозных процессий, ведшая к храму Эсагила, построенному в честь Мардука, верховного бога Вавилона. Эта дорога была прекрасно вымощена огромными каменными плитами и с двух сторон окаймлена крепостными стенами, украшенными прекрасно сделанными изображениями львов. Дорога проходила через монументальные крепостные ворота, посвященные богине Иш-тар. Стены ворот были украшены эмалированными изразцами, изображающими быков и фантастических животных. На огромных плитах, которыми была вымощена эта дорога, сохранилась клинописная надпись великого строителя Вавилона: «Я — Навуходоносор, царь Вавилона, сын Набопаласара, царя Вавилона. Я вымостил вавилонскую дорогу для процессий великого владыки Мардука плитами из камня шеду. Мардук владыка, одари вечной жизнью». При Навуходоносоре Вавилон, украшенный монументальными и роскошными постройками, стал одним из красивейших городов древневосточного мира.