Одновременно с обеих сторон борьба все больше приобретала непримиримый характер на базе религиозной нетерпимости. Польские войска рассматривались в качестве защитников католицизма как единственно истинной веры, а действия украинской стороны стимулировали повышенную активность православных иерархов различных стран. Начиная с 1649 года, московскому патриарху Иосифу и царю наносили визиты не только иерусалимский патриарх Паисий, но и назаретский митрополит Габриэль, константинопольский патриарх Иеремия III, митрополит Наупаттос. Все они, выполняя просьбы Б. Хмельницкого, убеждали руководство Московии в необходимости объединения православного мира, опеки над запорожцами. Речь шла едва ли не о создании православного Интернационала, от Москвы до Балкан и Ближнего Востока, — для противостояния натиску ислама и католицизма. В то же время население Украины испытывало к России конфессионно-родственные чувства, ощущало наличие лингвистической связи.
Зборовское соглашение оказалось очень хрупким еще и потому, что большинство польских аристократов и шляхты считали его условия крайне невыгодными для Речи Посполитой, а крестьянские массы Украины, особенно «выписчики» (повстанцы, не вошедшие в 40-тысячный казачий реестр), — несправедливыми. Выиграла от него фактически только часть казачества, в основном старшинская. Ведь генеральный писарь получал ежегодную оплату в тысячу злотых, генеральный обозный — 400, полковники — по 300, в то время как рядовые казаки — 30 злотых (буханка хлеба стоила 1 грош). Кроме того, старшина владела ранговыми поместьями (хотя и небольшими), но на них трудились зависимые крестьяне (посполитые), мечтавшие о казацком статусе. Сам гетман получил во владение местечко Млиев, обеспечивавшее ему доход в 200 тысяч талеров, а также Чигиринскую округу и, возможно, Опошню (Суботов и Новоселица так и оставались за ним).
Но мир означал также утрату территории шести полков, рост классового недовольства, усугубляемого фактом разграбления союзниками-татарами 70 населенных пунктов Подольского воеводства.
Во время составления реестра (гетман давал указания старшинам увеличивать его) и возвращения польской шляхты в Украину вспыхнули восстания, во главе которых стояли полковники-радикалы: брацлавский — Д. Нечай, миргородский — М. Гладкий. На Запорожье поднял бунт новоявленный гетман Худолий. Когда эти выступления стали угрожать самой стабильности казацкой государственности, Б. Хмельницкий 20 сентября 1650 года издал универсал о применении смертной казни к их руководителям и активным участникам. Некоторые мятежные старшины были казнены, в том числе и Худолий. Еще в конце мая 1650 года гетман произвел кадровую чистку, сняв с постов нескольких опозиционных старшин.
Внешнеполическое положение Гетманщины все более осложнялось: Польша старалась втянуть ее в антитурецкую лигу, хан Крыма склонял Б. Хмельницкого к походу против Москвы. В августе-сентябре 1650 года 70-тысячное казацко-татарское войско совершило поход в Молдову, чтобы принудить господаря В. Лупу занять дружественную к Украине позицию, а также выдать свою дочь Розанду за старшего сына гетмана Тимофея. Со стороны Б. Хмельницкого это была ненужная в данной ситуации операция, больше похожая на авантюру.
Принятие султаном Турции Мухаммедом IV весной 1651 года Гетманщины под свой протекторат (гетман получил кафтан, принадлежавший главе Османской империи) практически свелось лишь к возобновлению союза с Крымским ханством.
После смерти в августе 1650 года канцлера Речи Посполитой Е. Оссолинского — сторонника компромисса с казачеством, в Варшаве получила влияние партия непримиримых во главе с гетманом Н. Потоцким, выступавшая за подавление затянувшегося бунта силой.
Военные действия возобновились в феврале 1651 года нападением поляков на местечко Красное, а в конце мая казачья рада вынесла решение о наступлении на Речь Посполитую. За осень 1649 — лето 1651 года Б. Хмельницкий и М. Нестеренко послали на территорию Галиции и этнографической Польши до двух тысяч разведчиков и агитаторов, призывавших население выступить против магнатов и готовивших диверсии в тылу. Активизировали свою деятельность и разведчики гетмана, в том числе находившиеся и при королевском дворе. По разрешению Алексея Михайловича казачий полк И. Шохова перешел русско-украинскую границу на территории нынешней Белоруссии, чтобы вести активные действия против литовских частей. Из России гетман получил пушки, ядра, хлебный запас, для участия в совместных действиях прибыли отряды казаков Дона. Возможно, царь откликнулся на просьбы генерального писаря И. О. Выговского, ставшего в мае 1651 года его тайным информатором.
18 (28) июня 1651 года началась битва под Берестечком (сейчас Ривненская область), где с обеих сторон насчитывалось более 300 тысяч воинов (больше, чем при Бородино в 1812-м). Ее трагический для восставших исход во многом объяснялся тем, что 50-тысячный отряд Ислам-Гирея III оказался неспособным воевать в дни мусульманского праздника курбан-байрама. Небольшие потери татарской конницы от артиллерийского огня поляков были восприняты ими как справедливое наказание Аллаха за нарушение древнего обычая предков. Впрочем, Б. Хмельницкий, переживавший в эти дни личную трагедию в связи с насильственной смертью жены, согласился продолжать сражение без участия татарской кавалерии. Но, отступая, хан забрал с собой гетмана и И. Выговского с 18 казаками охраны, опасаясь, скорее всего, их неминуемой выдачи полякам в случае поражения казацко-крестьянской армии. Уже с дороги гетман послал к оставшемуся войску сотника И. Лукьянова с просьбой готовиться к дальнейшим боям и ожидать его возвращения. В начале июля татарские чамбулы сосредоточились около Черного леса под Староконстантиновом, намереваясь и далее выполнять союзнический долг.
При отступлении и арьергардных боях под Берестечком украинские полки под командованием полковника Ф. Джеджалия понесли тяжелые потери — до 30–40 тысяч убитыми, ранеными, пленными. К этому поражению добавилась в конце июля 1651 года утрата Киева, занятого литовской армией гетмана Я. Радзивилла. Отметим, что его войска радушно встречало высшее православное духовенство во главе с митрополитом С. Коссовым.
18 (28) сентября 1651 г. был подписан Белоцерковский мир (после 2 июля 1652 года не соблюдался), условия которого оказались невыгодными для Украины: он предусматривал 20-тысячный реестр, под властью гетмана оставалась только Киевщина и он лишился права на ведение внешней политики. Договор, однако, не был ратифицирован сеймом, что дало возможность Б. Хмельницкому нарушать его положения. Однако противников мира в казачьем лагере, совершивших нападение на польских дипломатов, гетман наказал достаточно жестоко — около ста из них были казнены.
Но антигетманская оппозиция не успокаивалась. В ее рядах оказались полковники: черниговский С. Подобайло ненавидевший до глубины души католическую шляхту; миргородский М. Гладкий, винницкий И. Богун, корсунский Л. Мозыря. Намеренно срывалось составление реестра в Белоцерковском и Корсунском полках. На Левобережье появились самозванные претенденты на гетманскую булаву: Вдовиченко, Бугай, Дедюля, Боданко, на Запорожье поднял бунт М. Сулима. Имея до 10 тысяч всадников, Сулима намеревался объявить гетманом Тимофея Хмельницкого. Назревала опасность гражданской войны, в народе стали популярными иные, нежели ранее, песни о гетмане:
«О, бодай Хмеля Хмельницького
Перша куля не минула,
А другая устрелила,
У серденько вцілила!»
Казнив нескольких организаторов восстаний, в том числе полковников Л. Мозырю (он был расстрелян в присутствии польской делегации), и М. Гладкого, гетман к концу января 1652 года практически закончил составление реестра.
Недовольство народных масс трудностями войны проявлялось в их массовом переселении на Слобожанщину — под защиту московских властей. Тысячи казаков и посполитых из Черниговского, Нежинского, Миргородского, Полтавского и других левобережных полков получали там экономические льготы и привилегии.
Чтобы снизить накал недовольства, гетман в конце марта 1652 года возобновил войну с Польшей, разгромив 23 мая (1 июня) 1652 года 20-тысячное войско польного гетмана Н. Калиновского под горой Батог. При этом 8 тысяч пленных были расстреляны или зарублены казаками. Чтобы обеспечить сыну Тимофею молдавский трон, Б. Хмельницкий послал в Молдову Винницкий, Брацлавский, Уманский полки для борьбы с противниками его тестя Лупу. Поход закончился осенью 1653 года поражением казаков, гибелью Тимофея, враждой с Трансильванией и Валахией.
Вообще 1653 год принес Украине много бед, социальных потрясений, дипломатических и политических неудач. На Правобережье были практически уничтожены дотла более сотни населенных пунктов (на Брацлавщине и Подолии), бушевали эпидемии чумы и холеры, на Слобожанщине восстал Неблядин, под Городком (Подольское воеводство) 20 июня 1653 года вспыхнул массовый бунт против политики гетмана. В конце года наступил серьезный кризис в украинско-татарских отношениях. Заключение в декабре ханом сепаратного мира с Польшей объяснялось тем, что на казацкой территории Украины крымчанам запретили брать ясырь, Польша по-прежнему не уплачивала налог (только с 15 декабря 1653 г. сейм разрешил брать ясырь из Галиции и Волыни). К тому же Ислам-Гирею стало известно, что за его спиной Б. Хмельницкий вел переговоры с царем. А ведь хан намеревался присоединить к Крыму Казань и Астрахань, потому и предлагал гетману участвовать в походе на Москву. В июне 1653 года старшинская рада в третий раз отклонила идею союза с Оттоманской Портой, но ее решение гетман скрыл от султана. Блок с Турцией не осуществился из-за сопротивления И. Выговского и А. Ждановича.