В течение следующих столетий количество медицинских наблюдений из Европы и Северной Америки росло, и в 1800 г. американский врач Дж. К. Отто из Филадельфии составил первый свод семейств, в которых гемофилия передавалась по наследству. Своей публикацией о большом семействе Смит-Шеппард из Нью-Гемпшира он пролил первый свет на тайну наследования этой болезни. Эта семья вела свое происхождение от женщины, иммигрировавшей из Англии семьдесят лет назад. Другое семейство – Эплтон-Свен-Браун – в 1800 г. проживало в городе Рединг неподалеку от Бостона. Его праотцом был мужчина, живший в Ипсвиче в начале XVIII в. В 1834 г. это семейство упоминалось в «Истории Ипсвича» как городская достопримечательность. Автор книги утверждал, что Эплтоны унаследовали гемофилию от английских предков. Историю этого семейства удалось проследить до 1873 г. – по семи поколениям.
В Швеции в 1846 г. приобрели известность «гемофилики из Тенны». Многие знали и о «семействе гемофиликов из Граубюндена». Их судьба описана в нескольких романах, особенно подробно – в романе Эрнста Цана «Женщины из Танно».
Были составлены и описания географического распространения гемофилии. Носителями ее в большинстве были семейства, жившие в уединенных горных и лесистых местностях: наследственная болезнь передавалась потомкам в результате браков между родственниками. Ученые говорят в таких случаях о «гнездах гемофилии». Вокруг этих «гнезд» часто обнаруживаются «острова гемофилии», которые возникают, когда женщины из «гнезд» выходят замуж за мужчин из соседних селений. Локальные скопления гемофилических семейств имеются в Германии в районе Гейдельберга и в Вюртемберге, а также в Шварцвальде.
В 1880 г. в Германии было известно 93 семейства с гемофилией, в Англии – 46, во Франции – 15, в Северной Америке – 15, в Швеции – 5. До того времени о гемофилии среди азиатских народностей было практически ничего не известно. Лишь позднее китайские и японские ученые обнаружили и в своих странах семейства с гемофилией, хотя в сравнении с распространенностью этой болезни среди представителей европеоидной расы число их было незначительно. Благодаря исследованиям английских врачей гемофилия была найдена и среди негров в Африке. Особенно часто эта болезнь выявлялась у детей в США, родившихся от смешанных браков между белыми и неграми.
Постепенно исследования по наследственности позволили сформулировать три предварительных вывода.
1. Предрасположенность к кровотечениям передают только женщины, которые сами не болеют гемофилией.
2. Только мужчины могут болеть гемофилией.
3. Если гемофилик женится на женщине из здоровой семьи, то предрасположенность к заболеванию наследуют не сыновья, а дочери. А те уже могут передать эту болезнь своим сыновьям.
3
В общей сложности прошло добрых сто лет, пока стараниями самых разных ученых не удалось объяснить своеобразный механизм наследования гемофилии. Было установлено, что в основе гемофилии лежит мутация одной из 24 человеческих хромосом в ядре половой клетки.
Если обозначить 24 хромосомы ядра половой клетки латинскими буквами от А до Х, то после встречи мужской и женской половых клеток при оплодотворении нормальная клетка человеческого организма получает «набор» хромосом от А до Х от матери и такой же «набор» от отца. В женской и мужской клетке, если их рассматривать под микроскопом, отдельные хромосомы имеют одинаковую форму. Так, хромосома В отца соответствует хромосоме В матери по строению и по виду. Только в одной хромосоме природа вводит различие, поэтому ее обозначают не только буквой Х, но и Y. При встрече двух половых клеток эта так называемая Y-хромосома определяет, родится ли будущий ребенок мальчиком или девочкой. Поэтому ее называют также половой хромосомой.
Комбинация X – Y ведет к рождению мальчика, комбинация Х – Х – к рождению девочки.
Мутация, вызывающая болезнь, происходит с Х-хромосомой. У девочки в семье гемофиликов «больная Х» часто встречается со «здоровой Х». Однако в жизни гемофилические свойства «больной Х», как правило, компенсируются здоровыми свойствами «здоровой Х», поэтому в течение своей жизни женщина не может стать гемофиликом (см. схему).
На схеме показаны эти связи. Впрочем, изучение этого рисунка требует такого же упорства, как и разгадывание кроссворда. В клетках мужчины-гемофилика унаследованная от отца «Y-хромосома» противостоит «больной Х-хромосоме», унаследованной от внешне здоровой матери. Но «Y-хромосома» слишком слаба, чтобы на протяжении жизни преодолеть гемофилические свойства «Х-хромосомы». Поэтому мальчик с такими особенностями клеточного ядра становится гемофиликом.
Теоретически от брака гемофилика и носительницы гемофилии возможно рождение девочки с двумя «больными Х-хромосомами». Но эта комбинация абсолютно смертельна, поэтому живых, страдающих гемофилией женщин с двумя «больными Х-хромосомами» никогда не наблюдалось. Такие дети умирают уже на ранней стадии эмбрионального развития в животе матери.
Долгое время думали, что у женщин из семейств гемофиликов не бывает кровотечений, что у них нормально протекает менструация и что из этого правила никогда не было исключений. В недавнее время у отдельных женщин из гемофилических семейств была обнаружена такая же предрасположенность к кровотечениям, как и у мужчин-гемофиликов. Поэтому предполагают, что иногда у носительниц болезни силы «здоровой Х» оказывается недостаточно, чтобы уравновесить свойства «больной Х». В таких случаях члены гемофилических семейств сообщают, что у внешне здоровых женщин часто идет кровь носом, а при менструации кровотечение очень сильное. Если верить сообщениям, собаководам удалось вырастить самок английской борзой, страдающих гемофилией. Впрочем, такие собаки живут недолго.
В медицинской литературе регулярно появляются статьи о совершенно неожиданном обнаружении гемофиликов в семьях, в которых ранее гемофиликов не было. Согласно авторитетному исследователю проблем наследственности А. Фонио, при более подробном изучении предков таких больных в большинстве случаев удается установить ген, который на протяжении нескольких поколений «дремал», чтобы потом неожиданно проявиться у мужского потомка этой семьи.
Объяснить случаи первичного проявления гемофилии пока не удалось. Предполагают, что происходит внезапное изменение в строении «Х-хромосомы», так называемая мутация. Мутации иногда наблюдаются при разведении новых пород животных и видов растений. Мутации можно вызвать экспериментальным путем с помощью радиевого или рентгеновского облучения половых желез.
Так, в результате неожиданной генетической мутации в Сирии возникла порода коротконогих шерстных овец. «Спорадическое» появление гемофилии у мужчин все еще остается загадкой для науки о наследственности, хотя и наблюдается чрезвычайно редко.
4
Если исследователи десятилетиями бились над тем, чтобы хотя бы в общих чертах понять механизм наследования гемофилии, то и гематологам потребовалось много лет, чтобы приблизиться к разгадке механизма свертывания крови в человеческом организме. Только работы в этом направлении заложили фундамент целенаправленного лечения гемофилии.
С тех пор как появился диагноз «гемофилия», методы лечения болезни – если не говорить о попытках остановить наружное кровотечение с помощью повязок и компрессов – представляли собой бесконечную цепочку опытов и экспериментов. Мясной сок, экстракты из различных органов, рентгеновское облучение селезенки, змеиный яд, жир женского молока, витамины, гормоны применялись вместе и по очереди. Однако вплоть до двадцатых годов двадцатого века изменить судьбу больного гемофилией не удавалось. И только распространение переливания крови от человека к человеку позволило начать лечение, основанное на замене вытекающей крови другой, здоровой кровью, способной сворачиваться. Этот метод даже в тяжелых случаях спасал – хотя и не всегда – жизнь многим гемофиликам и стал единственно возможным. О причине его эффективности долгое время только догадывались, научное обоснование отсутствовало. Оно появилось лишь после того, как гематологи открыли тайны сворачивания крови.
Прояснение механизма нормального сворачивания крови представляло собой настоящую головоломку. Кровь почти на 90 процентов состоит из воды. В ней растворено около 1 процента соли, 6–8 процентов приходится на жидкий белок, образующий плазму крови. В этом водном растворе соли и белка плавают квадриллионы красных и несколько сотен тысяч белых кровяных телец. Одни доставляют кислород воздуха в органы, другие борются с проникающими в организм возбудителями болезней. В момент сворачивания крови небольшая часть белых кровяных телец образует сетку с мелкими ячейками. Это так называемый фибриноген. Считается, что жидкий фибриноген состоит из молекул белка, которые, образно говоря, намотаны на катушку. Под действием расщепляющего фермента «намотанные» нити распускаются, достигают значительной длины и приклеиваются к длинным нитям фибрина.
