Годунов занял трон, будучи тяжело больным человеком. Недуг едва не свел царя Бориса в могилу в 1600 г., когда по всей Москве распространилась весть о его кончине. После выздоровления он ходил, подволакивая ногу. Пользовали царя как европейские врачи, так и народные знахари. В письме к королеве Елизавете Борис писал, что присланный ею в Москву доктор Кристофер Рихтингер, «венгерец» родом, излечил его от опасной болезни. Одновременно с «венгерцем» Бориса лечил крестьянин Гриша Меркурьев, привезенный из глухих северных погостов в Заонежье. По случаю выздоровления царь в 1601 г. выдал знахарю грамоту, освободив его деревню от всех податей на веки вечные. В семье знахаря сохранилось предание, что тот «зализал раны на ноге Бориса». В последние годы жизни царь под влиянием неудач и по причине недомогания все чаще погружался в состояние апатии и уныния. Физические и умственные силы его быстро угасали.
Недруги распространяли всякого рода небылицы по поводу смерти Бориса, последовавшей 13 апреля 1605 г. Годунов будто бы принял яд ввиду безвыходности своего положения. По другой версии, он упал с трона во время посольского приема. Осведомленные современники описывают кончину Годунова совсем иначе: «Царю Борису, вставши из-за стола после кушанья, и внезапу прииде на нево болезнь люта, и едва успе поновитись и постричи, и два часа в той же болезни и скончась». Как записал автор Хронографа, Годунов умер после обеда, «по отшествии стола того, мало времени минувшю: царь же в постельной храмине сидяшу, и внезапу случися ему смерть». Борис умер скоропостижно, и монахи лишь «успели запасными дары причастити» умирающего.
Члены английского посольства описали последние часы Годунова со слов лечивших его медиков. По обыкновению врачи находились при царской особе в течение всего обеда. Борис любил плотно покушать и допускал излишества в еде. Убедившись в добром здравии государя, доктора разъехались по домам. Но через два часа после обеда Борис почувствовал дурноту, перешел в спальные хоромы и сам лег в постель, велев вызвать лекарей. Тем временем бояре, собравшиеся в спальне, спросили государя, не желает ли он, чтобы дума в его присутствии присягнула наследнику. Умирающий, дрожа всем телом, успел промолвить: «Как Богу угодно и всему народу». Вслед за тем у Бориса отнялся язык, и духовные особы поспешно совершили над умирающим обряд пострижения. Близкий к царскому двору Я. Маржарет передает, что Годунов скончался от апоплексического удара.
Смерть Бориса дала толчок к дальнейшему развитию Смуты в Русском государстве. Незадолго до кончины Годунов решил вверить командование армией своему любимцу Петру Басманову, отличившемуся в первой кампании против самозванца. Молодому и не слишком знатному воеводе предназначалась роль спасителя династии. Последующие события показали, что Борис допустил роковой просчет.
Сын знаменитого опричного фаворита Грозного, Басманов был всецело поглощен собственной карьерой и плохо помнил благодеяния. Будучи принужден считаться с местническими традициями, Борис формально поставил во главе армии боярина князя Михаила Катырева-Ростовского, всецело обязанного своей карьере новому царю. Петр Басманов числился его помощником. После блистательного взлета в опричнине Басмановы надолго сошли со сцены, и Петру Басманову предстояла жестокая борьба, чтобы возродить былую «честь» фамилии. Явившись в армию уже после смерти Бориса, Басманов заявил резкий протест против назначения в его армию боярина Андрея Телятевского, которое, по его мнению, наносило ущерб его местническому положению.
«Потерька» фамильной чести беспокоила новоиспеченного главнокомандующего гораздо больше, чем тяжелое положение войска. В присутствии бояр он заявил, что Семен Годунов выдал его в «холопи» своему зятю Андрею Телятевскому, но он, Басманов, предпочитает смерть такому позору. Молодой воевода не мог сдержать чувств и, упав посреди «разрядного» шатра, «плакал с час, лежа на столе». Тяжба с зятем всесильного Семена Годунова привела Басманова в лагерь оппозиции, давно образовавшейся в действующей армии. Наибольшее недовольство выражали рязанские и северские дворяне, в большом числе уклонившиеся от присяги Федору Годунову. Во главе заговора недовольных дворян встали «большие» рязанские дворяне Ляпуновы. При Годунове они неоднократно подвергались наказаниям за участие в столичных беспорядках и незаконную продажу оружия казакам на Дон. Теперь Ляпуновы затеяли тайные переговоры с донцами, осажденными в Кромах.
Заговорщики подняли мятеж, едва к ним примкнули воеводы Басманов и братья Голицыны. По сигналу донские казаки произвели вылазку из Кром и ударили по царскому лагерю. Тем временем мятежники проникли в воеводский шатер посреди лагеря и связали воеводу Ивана Годунова. Из-за начавшейся паники верные воеводы князь Михаил Катырев-Ростовский и Телятевский не сумели организовать отпор кучке мятежников и бежали из лагеря.
Дворянское ополчение в массе не поддержало заговорщиков, но новгородцы и псковичи, преобладавшие в армии, не выказали большого желания сражаться за дело Годуновых. В течение трех дней остатки бежавших из лагеря полков шли через Москву на север. Правительство Федора Годунова не смогло провести новую мобилизацию, и его военная опора рухнула.
Присяга Федору Годунову прошла в Москве без затруднений. Казна раздала населению громадные суммы на помин души Бориса, на самом же деле — чтобы успокоить столичное население. Несмотря на это, волнения нарастали день ото дня. Знать спешила использовать междуцарствие, чтобы избавиться от неугодной ей династии. Вызванный из армии Федор Мстиславский вел себя столь двусмысленно, что Семен Годунов отдал приказ о его тайной казни, который, однако, не был исполнен. Лишившись поддержки дворянского ополчения, Годуновы утратили контроль за положением в столице. Боярская дума и народ добились указа об общей амнистии. В столицу вернулись многие опальные, которых Борис держал в ссылке. Самым опасным из них был Богдан Бельский.
Между тем Лжедмитрий медленно продвигался к Москве, посылая вперед гонцов с письмами к столичному населению. Когда разнесся слух о приближении «истинного» царя, Москва «загудела, как пчелиный улей»: кто спешил домой за оружием, кто готовился встречать «сына» Грозного. Федор Годунов, его мать и верные им бояре, «полумертвые от страха, затворились в Кремле» и усилили стражу. Военные меры имели своей целью «обуздать народ», ибо, по словам очевидцев, «в Москве более страшились жителей, нежели неприятеля или сторонников Дмитрия».
1 июня в село Красное под Москвой прибыл атаман Корела с казаками. При нем находился посланец Лжедмитрия Гаврила Пушкин. Появление казаков послужило толчком к давно назревавшему бунту. Красносельцы двинулись в столицу, где к ним присоединились москвичи. Толпа смела стражу, проникла в Китай-город и заполнила Красную площадь. Годуновы выслали против толпы стрельцов, но они оказались бессильны справиться с народом. С Лобного места Гаврила Пушкин прочитал «прелестные грамоты» самозванца с обещанием многих милостей всему столичному населению — от бояр до «черных людей».
Годуновы могли засесть в Кремле «в осаде», что не раз спасало Бориса. Но их противники позаботились о том, чтобы крепостные ворота не были заперты. Вышедшие к народу бояре одни открыто, а другие под рукой агитировали против Федора Борисовича. Бывший опекун Дмитрия, Богдан Бельский, использовал момент, чтобы свести давние счеты с Годуновыми. Народ ворвался в Кремль и принялся громить дворы Годуновых. Мятеж дал выход недовольству низов. Посадские люди разнесли дворы многих состоятельных людей и торговцев, нажившихся на голоде.
Водворившись в Кремле, Богдан Бельский пытался править именем Дмитрия. Но самозванцу он казался слишком опасной фигурой. Свергнутая царица была сестрой Вольского, и Отрепьев не мог поручить ему казнь борисовой семьи. Бельский вынужден был уступить место боярину Василию Голицыну, присланному в Москву самозванцем.
Лжедмитрий медлил и откладывал въезд в Москву до той поры, пока не убрал все препятствия со своего пути. Его посланцы арестовали патриарха Иова и с позором сослали его в монастырь. Иова устранили не только за преданность Годуновым. Отрепьева страшило другое. В бытность дьяконом самозванец служил патриарху и был хорошо ему известен. После низложения Иова князь Василий Голицын со стрельцами явился на подворье к Годуновым и велел задушить царевича Федора Борисовича и его мать. Бояре не оставили в покое и прах Бориса. Они извлекли его труп из Архангельского собора и закопали вместе с останками жены и сына в ограде женского Варсунофьева монастыря.
Боярская дума заключила соглашение с самозванцем. Ему пришлось распустить отряды казаков и наемных солдат, которые привели его в Кремль. Лишь после этого дума короновала мнимого сына Грозного царской короной. Отрепьев не решился внести какие бы то ни было перемены в сложный и громоздкий механизм управления государством. По-прежнему высшим органом в государстве оставалась Боярская дума. В ее составе заседали как старые бояре Федора Ивановича и царя Бориса, так и «новодельные господа», получившие чины от самозванца.
