Предменструальный синдром обусловлен резким падением секреции прогестерона в конце менструального цикла
Сравнительно недавно клиницисты полагали, что патогенетический фактор ПМС, т. е. причина возникновения всего синдрома, неизвестен[388], хотя биологи и считали иначе[389]. Теперь роль прогестерона подтверждают клинические исследования[390]. Резкое падение содержания прогестерона в конце месячного цикла является основным патогенетическим фактором аффективных расстройств при ПМС.
Сам по себе прогестерон не обладает психотропной активностью, однако его метаболиты, т. е. продукты превращения, исключительно активно связываются в ЦНС с теми же рецепторами, которые опосредуют эффекты противотревожных веществ – ГАМК / А-бензодиазепиновым рецепторным комплексом (рис. 8.48).
Рис. 8.48. Типы рецепторов: А – пресинаптическое окончание с пузырьками медиатора (в данном случае – ГАМК); Б – клеточная мембрана; В – рецептор в постсинаптической мембране; Г – цитозольный рецептор; Д – мембранный рецептор; Е – метаболиты стероидов, которые связываются с рецепторами медиатора ГАМК и изменяют его свойства; Ж – стероидные гормоны; З – пептидные гормоны. С внутриклеточными (цитозольными) рецепторами связываются только стероидные гормоны и гормоны щитовидной железы. Пептидные гормоны (все гипоталамические и гипофизарные гормоны, инсулин, глюкагон), а также адреналин не проникают внутрь клетки, а связываются с рецептором, расположенным в клеточной мембране. Обратите внимание на то, что рецептор на постсинаптической мембране содержит места связывания как для медиатора нервного импульса (ГАМК), так и для производных стероидных гормонов. В результате метаболиты стероидов прогестерона, дезоксикортикостерона и тестостерона оказывают непосредственное влияние на передачу импульса от одного нейрона к другому внутри ЦНС
Иными словами, метаболиты прогестерона обладают противотревожным действием, подобным тому, которое оказывают распространенные бензодиазепиновые транквилизаторы типа седуксена, диазепама, тазепама, феназепама и т. п. Это объясняется тем, что метаболиты прогестерона, дезокисикортикостерона и тестостерона связываются с теми же рецепторами в ЦНС, что и бензодиазепиновые транквилизаторы.
Активация ГАМК / А-бензодиазепинового рецептора не только лежит в основе противотревожного действия вышеперечисленных препаратов, но имеет еще одну функцию: ведет к улучшению питания нервной ткани ЦНС. Эта функция называется трофической. Она осуществляется взаимодействием глиальных клеток, через которые к нервным клеткам поступают питательные вещества. Трофическая функция абсолютно необходима для нормальной деятельности ЦНС. Неслучайно трофические эффекты первыми проявляются при активации ГАМК-ергической системы. И только при дальнейшем повышении дозы последовательно проявляются противотревожный, седативный (уменьшающий двигательное возбуждение), миорелаксирующий (расслабляющий мышцы) и противоконвульсивный (понижающий вероятность развития судорожных состояний) эффекты. Именно улучшение питания ЦНС составляет основу действия различных препаратов группы ноотропов, которые активируют ГАМК-ергическую систему. Эти ноотропы (а препарат первого поколения так и назывался – ноотропил, от греческого «ноос» – разум) применяются для улучшения работы ЦНС при врожденных дефектах, старческих изменениях сосудов, восстановления после тяжелых заболеваний, в том числе и после алкогольного отравления, а также при интенсивной умственной работе.
Когда в конце месячного цикла резко снижается секреция прогестерона, соответственно, снижается и содержание его метаболита – аллопрегнанолона, который связывается с ГАМК / А-бензодиазепиновым рецептором, активируя его. В результате ослабляется трофическая функция ЦНС, что проявляется в повышенной утомляемости и раздражительности, подобной состоянию проголодавшегося и утомленного человека. Кроме того, возникают разнообразные расстройства настроения, среди которых преобладает чувство беспричинной тревоги.
С резким падением продукции прогестерона по окончании беременности связывают и увеличение частоты депрессивных состояний в послеродовой период – так называемой послеродовой депрессии. В то же время если женщина страдает биполярной депрессией, то нередко отмечается нормализация состояния на границе циклов[391]. Такие же колебания состояния, как у женщин во время менструального цикла, отмечены и у больных шизофренией и эпилепсией, что также обусловлено резкими колебаниями продукции прогестерона[392].
Установлены факторы, которые могут отягощать течение ПМС. Это использование контрацептивов, избыток соли в диете, недостаток и избыток сладкого и прием алкоголя. Рассмотрим последовательно механизмы действия каждого из перечисленных факторов.
Оральные контрацептивы содержат, как правило, прогестины для предотвращения оплодотворения. Используется не сам прогестерон, а его производные, которые обладают фармакологическими преимуществами. Однако эти прогестины метаболизируются в организме иначе, чем прогестерон. Среди продуктов их распада отсутствуют те производные, которые имеют психотропный противотревожный эффект, в частности аллопрегнанолон.
Предменструальный синдром усиливается при приеме контрацептивов. Содержащиеся в них синтетические прогестины не образуют анксиолитических метаболитов, снижая продукцию прогестерона яичниками
В то же время эти прогестины, содержащиеся в контрацептивах, тормозят по механизму отрицательной обратной связи продукцию эндогенного прогестерона. Из-за снижения его синтеза и секреции в организме падает содержание аллопрегнанолона, а поступающие извне прогестины, метаболизируясь, не образуют этот гормон. В результате тревожный аффект, и без того высокий в конце менструального цикла («Сработал ли контрацептив?»), еще больше усиливается, не говоря уже об ухудшении трофики нервной ткани.
Это пример психотропного эффекта в результате гормонального взаимодействия внутри одной эндокринной системы по механизму отрицательной обратной связи.
Помимо аффективных расстройств, при ПМС отмечаются многообразные симптомы, связанные с задержкой жидкости в организме: отеки, опухания в области живота, головокружения, боли по всему телу, нарушения зрения, прибавка в весе. Задержка жидкости в организме вызывается нарушением водно-солевого обмена. Он регулируется минералокортикоидными гормонами, которые вызывают задержку натрия в организме. Одним из минералокортикоидов является дезоксикортикостерон.
Предменструальный синдром усиливается при избытке соли в диете, так как снижается секреция дезоксикортикостерона, образующего анксиолитические метаболиты
Метаболиты дезоксикортикостерона обладают противотревожным действием, как и метаболиты прогестерона, и связываются с теми же рецепторами в ЦНС, что и они (см. рис. 8.48). Секреция метаболитов прогестерона регулируется главным образом содержанием солей в крови, которое воспринимается осморецепторами, расположенными в ЦНС. При низкой концентрации натрия в крови синтез и секреция минералокортикоидов, в частности дезоксикортикостерона, возрастают, а при высокой – падают. Следовательно, соленая пища вызывает уменьшение секреции дезоксикортикостерона. Если это происходит в последние дни менструального цикла, то снижение содержания дезоксикортикостерона и, соответственно, его метаболитов усиливает ПМС.
Это пример психотропного гормонального эффекта в результате регуляции по механизму отрицательной обратной связи внутри функциональной системы «железа – ЦНС».
Недостаток углеводов в диете может отягощать течение ПМС. Головокружение, потеря ориентации, чувство мышечной слабости, озноб – такие симптомы могут возникать, например, у женщины, которая исключила из диеты все углеводы. Поскольку при ПМС ЦНС испытывает определенные нагрузки, вызванные дефицитом прогестерона, нижний критический порог содержания глюкозы повышается, т. е. неблагоприятные изменения происходят уже при таких значениях концентрации глюкозы в крови, которые обычно не ощущаются. Это пример психотропного эффекта, обусловленного влиянием диетических факторов непосредственно на ЦНС.
Сладкие продукты могут ухудшать состояние пациентки, страдающей ПМС. У некоторых людей прием легкоусваиваемых углеводов вызывает плохое самочувствие и не на фоне ПМС. Те же симптомы, что и при недостатке глюкозы, – головокружение, потеря ориентации, чувство мышечной слабости, озноб, – могут возникать и после приема сладкого. Это вызывается резким падением глюкозы в крови и, как следствие, недостаточным снабжением глюкозой ЦНС. Это, на первый взгляд, парадоксальное явление – снижение глюкозы в крови после приема сахарозы – обусловлено повышенной реактивностью поджелудочной железы (рис. 8.49). Основным стимулирующим сигналом для секреции инсулина, который переводит глюкозу крови в другие соединения, служит повышение содержания глюкозы в циркулирующей крови. При быстром повышении концентрации глюкозы, которое происходит при поступлении в организм низкомолекулярных углеводов, например сахарозы, выброс инсулина может быть таким сильным, что уровень глюкозы в крови падает ниже физиологической границы, а механизмы, повышающие ее уровень, запаздывают. Это и вызывает расстройства ЦНС, проявляющиеся в описанных выше симптомах. Поэтому углеводы, содержащиеся в сахаре, иногда называют «злыми», а медленно распадающиеся углеводы – «добрыми».
