Такой разговор, по существу, уже давно идет: ведь все описанные ранее аномалии в строении белков являются наследственными, передающимися из поколения в поколение. Это означает, иными словами, что замена одного аминокислотного остатка другим обусловлена какими-то изменениями в основной генетической информации, то есть в последовательности оснований ДНК, точнее, в том ее участке, который кодирует последовательность соответствующей цепи гемоглобина.
При рассмотрении всех типов аминокислотных замен, обусловливающих появление аномальных глобинов, можно установить одну любопытную закономерность. Если сравнивать триплеты нуклеотидов, кодирующие пару аминокислотных остатков — подвергшегося замене и занявшего его место, — то окажется, что во всех без исключения случаях триплеты различаются одним-единственным нуклеотидом. Скажем, замене аланин → аспарагиновая кислота соответствует переход ГЦУ → ГАУ или ГЦЦ → ГАЦ; замене глутаминовая кислота → валин, вызывающей серповидноклеточную анемию — ГАА → ГУА или ГАГ → ГУГ и т. д.
Как мы знаем, точность воспроизведения, «переписывания» генетической информации весьма высока: за этим, в частности, и следят высокоспецифичные ферменты, обеспечивающие нужную для точного воспроизведения последовательность действий. И уж конечно, они справляются со своей задачей гораздо лучше, чем тот издательский коллектив, по вине которого, как уверяли И. Ильф и Е. Петров, после сорока корректур на титульном листе солидного издания появились слова «Британская энциклопудия». Ясно поэтому, что если ферменты и допускают «опечатку», то скорее всего именно такую — «однобуквенную».
Таким образом, происхождение аномальных глобинов может быть легко объяснено: они представляют собой следствие единичных ошибок репликации, ошибок изготовления комплементарных копий молекулы ДНК. Достаточно при репликации ошибочно включить в ДНК-овую последовательность «не то» основание — и это приведет в конечном счете к замене в аминокислотной последовательности какого-то из белков одного остатка другим.
Впрочем, правильнее было бы сказать «может привести». В очень многих случаях замена, например, последнего нуклеотида в триплете не приведет к каким-либо изменениям в кодируемом им остатке: например, такие остатки, как валин, аланин, пролин и т. п., кодируются, по существу, двумя первыми основаниями триплета, поскольку в третьей позиции может быть любое из четырех оснований.
Случайная замена в процессе репликации одного нуклеотида другим называется «точечной мутацией». Термин «мутация» был введен в генетику еще в конце прошлого века (русским ученым С. Коржинским и голландцем Г. Де Фризом) для обозначения скачкообразного изменения наследуемого признака. Очевидно, что элементарное, наименьшее изменение такого рода может быть достигнуто как раз за счет единственного изменения в нуклеотидной последовательности. В естественных условиях мутации, таким образом, являются, повторим еще раз, «опечатками» процесса репликации.
Возвращаясь к типографско-языковедческой аналогии, напомним темпераментную дискуссию о будущем правописании русского языка, которая происходила не так уж давно — где-то в начале 60-х годов: это та самая дискуссия, инициаторы которой предлагали писать «заец» и «мыш» в целях приближения правописания к произношению. Часть аргументов «преобразователей» нашла, если помните, довольно удачное, хоть и слегка вульгаризованное, отражение в поговорке, распространенной в те годы среди школьников: «Как ни пиши: „велосипед“ или „виласапет“, от этого он мотоциклом не станет». О забавном эпизоде из жизни языковедов мы вспомнили потому, что ситуация, создающаяся при переписывании генетических «текстов», принципиально иная: неправильно записанный нуклеотидный «виласапет» вполне способен в конечном счете породить белковый «мотоцикл»…
И в самом деле: какие же последствия может вызвать замена нуклеотида в цепи ДНК и, следовательно, одного аминокислотного остатка в белковой цепи другим? Как свидетельствует пример только что рассмотренного «серповидного» гемоглобина, это может, например, привести к изменению растворимости белка. Замена небольшого бокового радикала, находящегося внутри глобулы, более громоздким может вызвать разрыхление третичной структуры и снизить ее стабильность. В результате замены глицинового остатка каким-либо другим возможны ограничения конформационной подвижности полипептидной цепи и т. п. Вообще, чем более различаются по своим физико-химическим, а также «конформационным» свойствам «исходный» и «новый» остатки, тем больше это скажется на изменении строения и свойств молекулы белка.
Правда, как отметил известный советский биофизик М. Волькенштейн, структура генетического кода такова, что в результате замены одного нуклеотида в триплете в среднем наблюдается меньшее изменение физико-химических свойств остатка, чем это должно было бы иметь место при случайных заменах одного остатка другим.
Это означает следующее. Аминокислотные остатки различаются между собой по своим физико-химическим свойствам (и тем самым по своей роли в образовании и поддержании третичной структуры белковых молекул) в большей или меньшей степени. Мы уже говорили об остатках гидрофобных и гидрофильных; можно провести также разделение и по некоторым иным признакам. Например, аминокислоты лизин и аргинин содержат в своих боковых цепях щелочные группы, глутаминовая и аспарагиновая кислоты (естественно!) — кислые; фенилаланин, тирозин, триптофан, гистидин — обладатели ароматических боковых радикалов, и т. п. Так вот, оказывается, что триплеты, кодирующие близкие по свойствам аминокислоты, как правило, отличаются друг от друга лишь одним-единственным нуклеотидом; напротив, аминокислоты, физико-химические свойства которых резко различны, кодируются триплетами, различающимися двумя или даже тремя нуклеотидами. И если бы в результате точечных мутаций замены между любой парой аминокислотных остатков могли бы осуществляться с равной вероятностью, процент «брака», то есть доля организмов с «нежизнеспособными» белками определенного типа был бы гораздо выше, чем это имеет место на самом деле.
Иными словами, генетический код обладает известной «помехоустойчивостью», обеспечивающей как бы дополнительную защиту синтезируемой по инструкции ДНК белковой молекулы от случайных мутаций в этой самой ДНК.
Исследование мутантных гемоглобинов показало к тому же, что далеко не каждая аминокислотная замена из числа наблюдаемых сопровождается изменением физико-химических свойств белка, а тем более какими-либо функциональными расстройствами организма.
Точечные мутации, приводящие к очень сильным нарушениям свойств гемоглобина, не бывают обнаружены просто потому, что индивидуумы — носители таких мутаций нежизнеспособны. Если подобная мутация происходит, организм погибает на ранних стадиях развития плода.
С другой стороны, поскольку значительную часть мутантных гемоглобинов удалось обнаружить в результате биохимического исследования людей, страдающих заболеваниями крови, естественно, что именно мутации, обусловившие то или иное заболевание, представлены среди описанных аномальных гемоглобинов более часто сравнительно с их распространением. Ведь если мутация является нейтральной, то есть не вызывает никаких функциональных изменений, она чаще всего остается незамеченной. И ходят себе по белу свету тысячи, десятки тысяч (а может быть, и гораздо больше) людей, даже не подозревающих о том, что в β-цепи их гемоглобина вместо положенного остатка валина в 98-м положении стоит бог знает что!
Так что если вы, уважаемый читатель, обладаете достаточно крепким здоровьем, чтобы регулярно подвергаться профилактическому медицинскому обследованию в районной поликлинике, проявите еще чуточку настойчивости и добейтесь, чтобы ваш гемоглобин был исследован с точки зрения правильного чередования его аминокислотных остатков.
Правда, пока такая процедура очень трудоемка и выполняется лишь в немногих лабораториях мира, но это вряд ли может служить препятствием для истинного энтузиаста профилактических обследований. Тем более что в результате такого обследования науке может стать известно существование еще одного мутантного гемоглобина — скажем, Нв Бобруйск.
Молекулярный дарвинизм?
«Нет худа без добра» — эта в высшей степени философская поговорка вполне могла бы послужить эпиграфом раздела, в котором (наконец-то!) будет приведен очерк основной идеи дарвинизма, изложенный «на молекулярном уровне». Как обычно, очерк этот будет крайне лаконичным и иллюстративным. И все же можно надеяться, что при всей упрощенности главные тезисы возникшего совсем недавно научного направления — так называемой молекулярной эволюционистики — будут в нем изложены.
