сигналы отростков нейронов) и увеличение синаптической пластичности [39] в полосатом теле, или стриатуме. Это как раз та часть мозга, работа которой меняется у людей с мутантным геном
FOXP2. У мышей также снизилась исследовательская активность и общий уровень дофамина в мозге. Самое забавное, что у них к тому же изменились голосовые сигналы – характерные мышиные ультразвуковые вокализации
(Enard et al., 2009). Эти результаты показывают, что изменения гена
FOXP2, произошедшие в человеческой эволюционной линии, вероятно, оказали комплексное влияние на работу мозга.
В другом недавнем исследовании, выполненном американскими генетиками, многообразие функций FOXP2 было продемонстрировано с еще большей ясностью (Konopka et al., 2009). Работа была основана на множестве биохимических и генетических методов, которые в совокупности позволили выявить различия в составе генов и белков, связанных с экспрессией гена FOXP2 у человека и шимпанзе. Во-первых, трансгенным путем были выведены культуры предшественников нервных клеток человека, у которых вместо человеческого FOXP2 работал шимпанзиный аналог с соответствующими двумя аминокислотными заменами. Далее сравнили экспрессию всех остальных генов в нормальных и трансгенных клетках. Ясно, что разница в экспрессии генов в двух культурах в данном случае должна быть отнесена на счет различий в гене FOXP2 (естественно, исследователи имели в распоряжении несколько трансгенных и контрольных линий для статистики).
Выяснилось, что шимпанзиный FOXP2 производится активнее, то есть в клетках его больше, чем человеческого. Кроме того, в культурах с шимпанзиным и человеческим FOXP2 различается активность 116 генов: в человеческом варианте 61 ген демонстрирует повышенную экспрессию, а 55 генов – пониженную. Некоторые из этих генов являются прямыми генами-мишенями FOXP2, то есть FOXP2 связывается непосредственно с регуляторными участками этих генов, чтобы регулировать их активность. Для других FOXP2 является косвенным регулятором, действуя опосредованно через другие гены. Действительно, оказалось, что регуляторные участки некоторых генов из этого массива по-разному (с разной частотой или вероятностью) связывались с человеческим и шимпанзиным FOXP2.
В итоге ученым удалось получить схему генно-регуляторной сети, «завязанной» на FOXP2. В схему были включены гены, которые изменяют свою работу в зависимости от модификации FOXP2.
Раньше было показано, что гены DLX5 и SYT4 – а они являются важными узлами на этой схеме – регулируют развитие и нормальную работу мозга. Теперь понятно, что эти гены представляют часть сложной регуляторной сети. В ее составе оказались и некоторые гены, мутации в которых вызывают тяжелые наследственные заболевания. К ним относится, например, ген PPP2R2B, дефекты которого приводят к расстройству речи. Также в этой схеме присутствуют гены, для которых, как и для FOXP2, доказано действие положительного (движущего) отбора [40] в человеческой линии. К таким генам относится ген AMT. Отличия нуклеотидных последовательностей этого гена от обезьяньих аналогов весьма значительны. Можно предположить, что имела место сопряженная ускоренная эволюция части регуляторного каскада, приведшая к важным «человеческим» изменениям в работе мозга.
Все эти результаты были получены на культурах зародышевых предшественников нервных клеток, но не сформированных клеток взрослых индивидуумов. Понятно, что во «взрослых» нервных клетках, которые, собственно, работают у человека говорящего, все может быть несколько иначе. Ученые, предвидя это возражение, провели дополнительное исследование. Они оценили экспрессию генов в тканях различных участков мозга у взрослых людей и шимпанзе и сравнили с результатами, полученными для соответствующих клеточных культур (клеточные культуры с геном шимпанзе сравнивали с мозгом взрослого шимпанзе, а культуры с человеческим геном – с человеческим мозгом). Выяснилось, что картина экспрессии генов в культурах клеток практически такая же, как и в тканях взрослого мозга. Сходство оказалось высоким и для человеческих клеток, и для клеток с геном шимпанзе.
Эта работа, как и целый ряд других, показала, что различия между человеком и нечеловеческими обезьянами нельзя объяснить только различиями в белок-кодирующих последовательностях. Огромную роль играют изменения в регуляторных участках генов, от которых зависит, какими белками будет регулироваться активность данного гена, в каких тканях и при каких условиях ген будет работать активнее или слабее. Самые важные человеческие признаки, в том числе связанные с работой мозга, формируются за счет изменения регуляции и количественных различий в экспрессии генов. Ген FOXP2 оказался важнейшим регуляторным фактором, влияющим на экспрессию целого комплекса генов, участвующих в развитии и работе мозга. Среди множества отдаленных (опосредованных) эффектов этого гена-регулятора находится и контроль работы мышц, участвующих в формировании речи. Но, несмотря на закрепившуюся репутацию руководителя речи, ген FOXP2 выполняет и другие важные функции в клетках мозга. В результате проведенных исследований сегодня мы можем уверенно утверждать, что человеческий вариант FOXP2 с его двумя значимыми нуклеотидными заменами – один из важных «генов человечности», изменения которого сыграли существенную роль в становлении человека. Крайне интересно, что у неандертальца ген FOXP2, как недавно выяснилось, был точно такой же, как у современного человека. Это можно рассматривать как серьезный аргумент в пользу того, что неандертальцы, а также общие предки неандертальцев и сапиенсов – гейдельбергские люди, носители позднеашельской культуры, – владели речью.
Помимо изучения отдельных генов и белков генетики часто используют более глобальный подход, анализируя сразу большие группы генов, объединенных каким-то общим свойством. Например, сравнивают человеческие и шимпанзиные варианты генов, так или иначе связанных с онкологией (это важно, чтобы понять, почему шимпанзе, в отличие от людей, почти не болеют раком). Аналогичным образом сравнивались и гены, связанные с развитием мозга. При этом удалось показать, что у приматов в целом эволюция этих генов идет заметно быстрее, чем, к примеру, у грызунов.
Подобные исследования разом выявляют десятки и сотни генетических различий между человеком и его ближайшими родственниками. Особенно «перспективными» считаются те гены, в которых удается обнаружить следы действия положительного (движущего) отбора. Такие следы свидетельствуют о том, что изменения, произошедшие в данном гене, были действительно важны для наших предков, повышали их репродуктивный успех и поддерживались отбором. Одним из надежных признаков действия положительного отбора является повышенная доля значимых нуклеотидных замен по отношению к незначимым, или синонимичным (напомню, что значимые нуклеотидные замены – те, что приводят к замене аминокислоты в кодируемом белке).
Еще один признак – пониженный нейтральный полиморфизм в окрестностях того участка ДНК, на который действовал положительный отбор. Это требует объяснений. Представьте для начала, что данный участок ДНК не подвергается действию положительного отбора. Допустим, на него действует отрицательный (очищающий) отбор – отбраковка всех возникающих значимых замен. Тогда в этом участке и рядом с ним будут свободно накапливаться нейтральные, то есть не влияющие на фенотип замены (синонимичные замены – это подмножество нейтральных). В результате в генофонде популяции будет накапливаться нейтральный полиморфизм (разнообразие). Генотипы разных особей будут отличаться друг от друга
