Открытие, о котором идет речь, было сделано в ходе анализа так называемых «ультраконсервативных» участков генома. Как известно, геномы человека и мыши довольно сильно различаются. Однако имеются и довольно длинные (до многих сотен нуклеотидов) абсолютно идентичные участки. Ясно, что такая консервативность нуклеотидных последовательностей должна иметь какой-то смысл. По-видимому, она означает, что любое изменение этих участков неизменно оказывается вредным и для человека, и для мыши, поэтому естественный отбор быстро отсеивает таких мутантов.
Некоторые ультраконсервативные участки находятся между генами и могут выполнять регуляторные функции. Другие лежат прямо внутри генов, задевая как интроны, так и экзоны. Это уже более странно, поскольку обычно структура генов и белков довольно пластична, а многие нуклеотидные замены в пределах экзонов вообще не влияют на структуру кодируемого белка. Такие замены в ходе эволюции обычно накапливаются вполне свободно.
Ученые заметили, что ультраконсервативные участки имеются во всех без исключения генах семейства SR (splicing regulators). Эти гены кодируют белки, участвующие в регуляции альтернативного сплайсинга.
Детальный анализ показал, что гены SR сами подвержены альтернативному сплайсингу, причем в результате могут получаться такие мРНК, которые должны уничтожаться системой NMD. Оказалось, что у каждого SR-гена имеются два альтернативных сплайс-варианта. Один из них представляет собой «нормальную» мРНК, которая может служить матрицей для синтеза полноценного SR-белка. Второй содержит преждевременный стоп-кодон и должен уничтожаться цензурой. Эксперименты показали, что этот второй сплайс-вариант действительно активно уничтожается системой NMD.
Обнаруженный регуляторный контур работает по принципу отрицательной обратной связи. SR-белки могут контролировать альтернативный сплайсинг не только «чужих» мРНК, но и своих собственных. Чем больше производит клетка SR-белков, тем чаще они направляют сплайсинг своих мРНК по альтернативному пути, тем самым снижая темп производства новых SR-белков. Так поддерживается некоторое постоянство концентрации SR-белков в клетке.
Как мог возникнуть такой причудливый регуляторный контур? Ведь производство SR-белков вполне могло бы контролироваться каким-нибудь менее экзотическим способом — например, при помощи транскрипционных факторов. Видимо, в данном случае при создании контура обратной связи отбор просто «зацепился» за то, что ближе лежало, а именно за способность SR-белков контролировать альтернативный сплайсинг. Аналогичным образом, активность генов, кодирующих транскрипционные факторы, обычно регулируется не чем-нибудь, а транскрипционными факторами (хотя и исключений немало). Это характерный «почерк» эволюции, совсем не похожий на разумное проектирование, а похожий скорее на самосборку чего получится из чего попало[110].
Десять генов, составляющих SR-семейство, родственны друг другу. Общий предок людей и мышей уже имел все десять, но у него самого когда-то был предок только с одним исходным SR-геном, от которого произошли все остальные путем последовательных дупликаций. Самое удивительное, что механизм саморегуляции с участием альтернативного сплайсинга и цензуры, судя по всему, возникал у разных представителей SR-семейства параллельно и независимо. Это видно из того, что преждевременные стоп-кодоны образуются у них в ходе альтернативного сплайсинга разными способами. У одних SR-генов имеется особый экзон со стоп-кодоном, который в норме вырезается из мРНК вместе с интронами. У других к концу мРНК после «законного» стоп-кодона может быть пришита пара-тройка лишних экзонов, в результате чего законный стоп-кодон с точки зрения системы цензуры начинает выглядеть как преждевременный. Очевидно, SR-гены имеют высокую предрасположенность к формированию таких регуляторных контуров.
Ультраконсервативными у людей и мышей обычно являются те участки SR-генов, которые непосредственно прилегают к преждевременному стоп-кодону, — но не всегда и не только. Скорее всего, уникальный консерватизм этих участков обусловлен тем, что они необходимы для правильного сплайсинга. Проверить это предположение трудно, поскольку о молекулярных механизмах сплайсинга нам известно пока очень мало. Вместе с тем у асцидии Ciona (далекого родственника позвоночных животных) тоже есть SR-гены с альтернативными экзонами, несущими преждевременные стоп-кодоны. Нуклеотидные последовательности этих генов похожи на человеческие и мышиные, но все же не идентичны им. Это значит, что ультраконсервативность в данном случае не является абсолютной. Ситуация еще сильнее запуталась совсем недавно, когда удалось экспериментально показать, что удаление некоторых некодирующих ультраконсервативных участков из генома мышей совершенно не вредит их здоровью.
Не исключено, что новооткрытый способ генной регуляции распространен довольно широко и затрагивает отнюдь не только гены — регуляторы сплайсинга. Дальнейшие исследования должны пролить свет на этот вопрос.
На мой взгляд, данное открытие говорит прежде всего о том, как мало мы еще знаем о жизни клетки и о возможных путях ее эволюционных изменений. Сколько еще подобных открытий предстоит сделать, прежде чем у нас появится достаточно оснований для построения всеобъемлющей эволюционной теории, или, как сейчас говорят, «нового эволюционного синтеза»? Думаю, много.
(Источник: Liana F. Lareau, Maki Inada, Richard E. Green, Jordan C. Wengrod, Steven E. Brenner. Unproductive splicing of SR genes associated with highly conserved and ultraconserved DNA elements // Nature. 2007. V. 446. P. 926–929.)
—————
Честно говоря, у меня в запасе еще целая куча подобных историй, показывающих, как мало мы еще знаем и как много предстоит открыть. Но я вынужден остановиться, потому что объем книги не может расти до бесконечности.
Давайте подведем итоги. В «Предисловии» я обещал воздержаться от глобальных обобщений и постараюсь сдержать слово. Великие обобщения делать действительно рано, но самое время указать на некоторые тенденции. Куда идет биология, в какую сторону движется теоретическая мысль, в каком направлении меняются наши представления о жизни и ее эволюции?
Пожалуй, самая очевидная тенденция состоит в том, что эволюция жизни, как мы ее понимаем, становится все менее хаотичным и все более закономерным, направленным процессом. При этом в одних отношениях у эволюции оказывается меньше, а в других — гораздо больше возможностей и степеней свободы, чем считали биологи 30–40 лет назад.
Уменьшение степеней свободы затронуло в первую очередь наши представления о макроэволюции (крупномасштабных эволюционных изменениях). Мы видим, например, что при переходе на более высокий уровень организации обязательно наблюдаются параллелизмы. Если раньше параллелизмы казались исключением, то теперь ясно, что это общее правило.
Что касается микроэволюции, то здесь степеней свободы, напротив, оказалось гораздо больше, чем было принято считать. Жизнь больше не представляется нам обреченной всегда двигаться вслепую и наугад. Отбор удачных вариантов из множества случайных изменений оказывается хоть и очень важным, первичным, но все-таки далеко не единственным способом придания эволюции направленности и смысла.
Живая клетка, как выяснилось, располагает целым арсеналом средств, позволяющих контролировать наследственные изменения. Можно, оказывается, даже приобретенные признаки сделать наследственными, если очень уж прижмет. Правда, в большинстве случаев это невыгодно, но лишняя степень свободы всегда может пригодиться.
Мы привыкли считать эволюцию очень медленным процессом, слишком медленным для того, чтобы реальные живые организмы, существующие «здесь и сейчас», могли всерьез озаботиться его направлением и последствиями. Говоря более строго, считалось, что естественный отбор не может создавать специальных приспособлений для оптимизации эволюционного процесса. Постепенно мы начинаем осознавать, что эволюция — слишком важная часть жизни, чтобы пустить ее на самотек. Она точно так же происходит «здесь и сейчас», как и все прочие жизненные процессы, и естественный отбор поэтому не может ее игнорировать. Организмы, конечно, не умеют предвидеть отдаленные последствия эволюционных изменений, но они могут и даже обязаны позаботиться хотя бы о своих непосредственных потомках. Когда самка выбирает себе в партнеры не первого попавшегося самца, а, скажем, самого крупного, яркого или определенным образом пахнущего, она тем самым направляет эволюцию в определенное русло. И пусть только попробует выбрать плохо: потомство от такого брака окажется менее жизнеспособным, и легкомысленное отношение к важнейшей жизненной задаче будет отсеяно отбором. Выбор брачного партнера — это не что иное, как целенаправленное манипулирование наследственными свойствами потомства, то есть управление эволюцией[111]. То же самое можно сказать и о геномном импринтинге, хотя в данном случае наследственные изменения недолговечны и в следующем поколении, скорее всего, будут стерты. Но они могут оставить и неизгладимый след, потому что метилирование нуклеотидов влияет на вероятность их мутирования. Когда бактерия, испытывая голод, начинает производить склонные к ошибкам ДНК-полимеразы, чтобы повысить скорость мутагенеза, то что это, если не целенаправленное манипулирование темпами эволюции? А чего стоит история с вирусами, для которых, как выяснилось, снижение скорости мутирования смерти подобно?
