Контрольная группа
Допустим, что результаты испытаний нового лекарства от определенной болезни показывают, что любой, кто принял это лекарство, излечивается за 7 дней. Можно ли говорить об эффективности этого лекарства?
Возможно, вам кажется, что если все заболевшие излечиваются, то лекарство и в самом деле эффективно. Однако на самом деле эксперимент не доказывает этого. Возможно, что если бы испытуемые не принимали никакого лекарства, то излечились бы за тот же срок. Более того, возможно, что без принятия лекарства болезнь проходит за 2–3 дня, в противном случае на ее лечение уходит 5–6 дней. По этой причине для доказательства эффективности нового лекарства или вакцины формируется репрезентативная выборка из числа тех, кому предназначено лекарство. Затем выборка разделяется на две группы случайным образом. Это обеспечивает отсутствие системных различий между представителями той и другой группы. Далее лекарство получают пациенты лишь из одной группы. Путем сравнения с пациентами второй группы анализируется эффект от нового лекарства. Группа, которая не получает никакого лечения, называется контрольной группой.
В случае с полиомиелитом регулярно отмечались непредсказуемые колебания числа заболевших. Например, в 1952 году, когда произошла наиболее серьезная вспышка полиомиелита за период с 1930 по 1956 год, в США заболело порядка 60000 человек; в 1953-м — всего лишь около 35000, на 42 % меньше. Если бы в 1953 году была испытана новая, абсолютно неэффективная вакцина, можно было бы предположить, что она эффективна, так как число заболевших существенно снизилось. Этот случай был не единственным: в 1932 году по сравнению с предыдущим годом число заболевших уменьшилось более чем наполовину. Это же произошло в 1936, 1938, 1942, 1947 и 1956 годах.
Столь же неудачной была бы попытка привить всех детей в одном регионе, например в штате Нью-Йорк, и не привить детей, например, в Чикаго, так как болезнь распространялась неравномерно и крупная вспышка заболевания могла произойти в конкретном штате именно в этом году. Было необходимо разделить всех испытуемых на две равные группы, находящиеся в абсолютно равных условиях. Одной группе вводилась бы вакцина, вторая группа являлась бы контрольной.
Две «наиболее похожие» группы: плацебо и двойной слепой метод
Если некоторые люди получают лекарство (принимают ежедневно по одной таблетке или получают разовый укол, как в случае с вакциной Солка), а другие не получают ничего, то первые будут убеждены, что лекарство имеет определенный эффект, и отметят некоторое улучшение, даже если лекарство не будет обладать никаким эффектом. Этот феномен называется эффектом плацебо. Несомненно, именно он является причиной успеха многих видов так называемой альтернативной медицины, когда заболевание проходит как бы само собой.
В случае с полиомиелитом ребенок либо подвержен заболеванию, либо нет, и можно подумать, что ощущения пациента не будут зависеть от того, получил он прививку или нет. Однако не все варианты течения болезни являются тяжелыми или имеют осложнения. Если у ребенка, получившего прививку, обнаруживаются симптомы, сходные с симптомами полиомиелита, то и родители, и врач посчитают, что ребенок вряд ли мог заразиться, ведь он получил прививку! То есть если у ребенка действительно была легкая форма полиомиелита, ее можно перепутать с другой болезнью, и этот случай заболевания окажется незарегистрированным. Напротив, члены группы, не получившей вакцину, будут обращать больше внимания на любые симптомы, так как будут чувствовать себя незащищенными. Если у них обнаружатся признаки заболевания, эти случаи будут изучены и диагностированы более тщательно. В результате может возникнуть ошибочное представление о том, что в группе, не получившей прививок, отмечено больше случаев болезни.
Чтобы избежать положительного воздействия эффекта плацебо только на группу, получавшую лечение, все испытуемые получают внешне одинаковое лекарство. Они не знают, принимают они настоящее лекарство или им дают нейтральные таблетки того же вкуса и цвета, что и настоящие, — эти таблетки и называются плацебо. Более того, сам испытуемый не знает, к какой группе он принадлежит (в случае с полиомиелитом нужно, чтобы об этом не знал ни ребенок, ни его родители), а врач, который проводит лечение, не знает, какое лекарство принимает пациент — настоящее или плацебо. Это делается не потому, что врачам нельзя доверять, а для того чтобы избавиться от возможных стереотипов. Так, если ребенок получает настоящее лекарство и врач замечает признаки улучшения, он несколько преувеличит их, а если врачу известно, что ребенок получает плацебо, то он будет больше обращать внимание на отрицательные, а не на положительные симптомы.
* * *
ЗНАЧИМЫЕ И ВАЖНЫЕ РАЗЛИЧИЯ
При сравнительном анализе самое главное — определить, являются ли наблюдаемые различия значимыми или нет. Именно в этом заключается цель всех статистических тестов. Может показаться, что это противоречит здравому смыслу, но если различия являются значимыми, то это не означает, что они важные.
Различия называются значимыми, когда считается, что они не являются случайными, и два рассматриваемых способа лечения действительно дают разные результаты. Однако мы можем быть уверены, что они действительно дают разные результаты, даже если эта разница будет незаметна на практике.
Например, эксперимент может показать, что один клей приклеивает лучше другого, но разница между ними практически незаметна. Может случиться, что из-за недостаточного объема данных или значительной вариации результатов различия будут очень большими, но при этом они будут вызваны случайными факторами. Иными словами, в таком случае нельзя сказать, что один клей действительно лучше другого.
* * *
Чтобы этого не произошло, подобные исследования проводятся так, чтобы ни пациент, ни врач не знали, кто принимает настоящее лекарство, а кто — плацебо. Именно поэтому этот метод называется двойным слепым методом. Однако и при формировании контрольной группы, получающей плацебо, также присутствуют определенные трудности. Одна из их — сложность организации эксперимента. В случае с вакциной Солка требовалось приготовить инъекции с вакциной, идентичные тем, что содержали только соляной раствор. Далее их нужно было пронумеровать и проконтролировать, инъекцию какого типа получает пациент. При этом ни персонал, вводивший инъекцию, ни лечащий врач не должны были знать, какой именно препарат вводится пациенту.
Еще одна проблема лежит в области этики. Некоторые полагали, что неразумно вводить детям соляной раствор вместо вакцины, которая, как считалось, была достаточно эффективной. В качестве альтернативы было предложено вводить вакцину детям, которые учились во втором классе, а учеников первого и третьего класса использовать в качестве контрольной группы. В этом случае нарушался основной принцип двойного слепого метода, однако примерно в половине штатов, где проводился эксперимент, был использован именно этот способ. В остальных штатах контрольные группы получали плацебо.
Необходимость в выборке очень большого размера
Доля заболевших составляла всего 50 человек на 100 000. Ожидалось, что применение вакцины позволит сократить число заболевших вдвое. Очевидно, что проведение экспериментов с малыми группами было невозможным. Если бы, например, мы ввели вакцину 1000 детей, а еще 1000 использовали в качестве контрольной группы, то, скорее всего, ни в одной группе не было бы ни одного заболевшего и эксперимент не имел бы смысла. Если бы численность каждой группы составляла 10 000 человек, могло случиться так, что в контрольной группе заболели 5 человек, в группе получивших вакцину — 2 человека. Эта разница столь мала, что ее можно назвать случайной (отвергнуть нулевую гипотезу о том, что доля заболевших в каждой группе одинакова, в этом случае нельзя). Было необходимо, чтобы численность групп составляла несколько сотен тысяч человек, чтобы результаты можно было считать достоверными. Требовался крупномасштабный эксперимент.
Результаты
Эффективность вакцины полностью подтвердилась. В вакцинированной группе число заболевших было в два с лишним раза меньше, чем в группе, которой вводилось плацебо. Использованное в эксперименте p-значение имело порядок 10-9. Иными словами, вероятность того, что число заболевших в обеих группах случайно оказалось бы одинаковым, равнялась 1 на миллиард.
Результаты в тех регионах, где в качестве контрольных групп использовались школьники старших и младших классов, оказались аналогичными. Все были довольны тем, как был проведен эксперимент, ведь результаты оказались даже лучше, чем ожидалось. Число заболевших среди вакцинированных оказалось заметно меньше, но если бы в эксперименте не использовалась контрольная группа, которой вводилось плацебо, эксперимент не помог бы окончательно развеять все сомнения, а его результаты можно было бы трактовать по-разному.
