людей: «ежели люди порочные связаны между собой и составляют силу, то людям честным надо сделать (то есть только предстоит –
примеч. авт.) то же самое».
Рис. 39. Рак организует лояльную себе окружающую среду посредством сигнальной системы mTOR в клетках микроокружения (по Conciatori F. et al., 2018):
Treg-регуляторные Т-лимфоциты; CD8+ – цитотоксические Т-лимфоциты; CD-4+ – Т-лимфоциты-хелперы; ФАО – фибробласты, ассоциированные с опухолью, основные клетки опухолевой стромы, модифицируют межклеточный матрикс в удобную для опухоли консистенцию, обеспечивают гликолитический метаболизм раковых клеток (см. прямой и обратный эффекты Варбурга); КСМП – клетки-супрессоры миелоидного происхождения, тормозят с помощью интерлейкина-10 противоопухолевый иммунитет, способствуют дифференциации МАО в поддерживающий тип М2; МАО – макрофаги, ассоциированные с опухолью, дифференцируются в М2 или переключаются из воспалительных противоопухолевых М1 в противовоспалительные и проопухолевые М2; эндотелиальные клетки наряду с МАО вовлечены в ангиогенез опухоли
Рис. 40. Участие HIF-1α в формировании ракового фенотипа, включая устойчивость к химиотерапии (по Akman M. et al., 2021):
ПГД – пролилгидроксилазная диоксигеназа тормозится в условиях гипоксии, что стабилизирует HIF-1α. Активация зависимых от рецепторных тирозинкиназ (РТК) mTOR и RASMARK (УПС: глава XIII) онкогенных сигнальных путей (СП) стимулирует образование большего количества HIF-1α. Избыток HIF-1α в клетке ингибирует белок р53, что наряду с активацией онкогенов Bcl-2 и IAP-3 блокирует апоптоз перерождающейся клетки. Кроме того, ингибирование р53 приводит к митохондриальной дисфункции. При попадании в ядро HIF-1α активирует гены репарации ДНК (TOP2A, Ku-70, Ku-80, DNA-PK) и АВС транспортеров, выводящих химиотерапевтические препараты из клетки
Как представляется, в случае доброкачественного опухолевого процесса, несмотря на драматические изменения коммуникационного пространства, искажения поля тканевой организации и формирования новой самостоятельной индивидуальности не происходит.
Митохондрии: ключи с правом передачи
При всей вовлеченности в раковый процесс самых разнообразных меж- и внутриклеточных средств коммуникаций определяющие его основное содержание каналы обмена информацией замыкаются на митохондрии. Более того, в части неопластических процессов митохондрии сами становятся своего рода средствами коммуникаций. Речь идет о явлении переноса (трансфера) митохондрий из ФАО в раковые клетки, наблюдаемое при некоторых видах рака, например раке простаты (Ippolito L. et al., 2019). То есть в этом случае преданные фибробласты не просто передают для митохондрий раковой клетки питательные вещества, но «за ненадобностью» отдают и сами митохондрии.
В целом это часть грандиозного, еще подлежащего широкому осмыслению явления – массивного межклеточного обмена митохондриями в многоклеточном организме, более-менее полно описанного только к середине 2010-х годов, хотя первые наблюдения относятся еще к 1980-1990 годам. В нормальных физиологических условиях обмен митохондриями наблюдается в первую очередь в тканях с высоким потреблением энергии, когда митохондрии активно передаются между сверхактивными узкофункциональными профильными клетками специализированной ткани или органа и окружающими «вспомогательными» клетками: в нейроны из окружающей глии нервной ткани (где это явление впервые было обнаружено), между кардиомиоцитами и фибробластами в миокарде, между тубулярными и мезенхимальными стволовыми клетками в почках (Liu D. et al., 2021).
Вообще, обмен митохондриями именно между мульти- и плюрипотентными тканевыми стволовыми клетками, то есть активно делящимися стволовыми клетками разной степени дифференцировки, похоже, является наиболее общим феноменом в нормальных тканях. Причем обмен довольно часто двусторонний: здоровые митохондрии могут перемещаться в обе стороны, в то время как перемещение деградирующих митохондрий, как правило, одностороннее: так «на переработку» сбрасываются «усталые» митохондрии из нервных клеток в микроглию.
Гораздо более интенсивный обмен митохондриями наблюдается при развивающихся заболеваниях. В этом случае этот феномен можно расценивать как попытку расставить точки над i в судьбе вовлеченных в патологический процесс клеток: или оживить их (ревитализировать, по Delin Liu с соавторами), или привести к апоптозу, если собственные митохондрии ущемленной патологией клетки не смогли самостоятельно справиться с этой дилеммой.
В полном объеме и в максимально выраженной степени этот процесс наблюдается при неопластических процессах. При этом его проявления и последствия многогранны и неоднозначны: привлечение митохондрий раковыми клетками из своего микроокружения имеет значение не только для восполнения их численности ввиду рассинхронизации клеточного деления и необходимости умножения числа митохондрий, но и для формирования особого ракового фенотипа, включая увеличение способности к миграции, прорастанию, метастазированию и устойчивости к химиотерапии (Zampieri L. X. et al., 2021). Сюда же может быть отнесена и своеобразная «зародышевость» («стволовость», stemness) метаболизма митохондрий во многих видах раковых клеток, существенно отличающаяся от их метаболизма в более дифференцированных клетках.
Представляется допустимым взгляд, что трансфер митохондрий в значительном преимуществе активный процесс именно со стороны митохондрий, нежели активный захватили передача со стороны испытывающей недостаток или относительный избыток целой клетки. То есть процесс может напоминать активную колонизацию архей предками митохондрий, своеобразное «повторение филогенеза в патогенезе» (УПС: глава II), тем более что существует не один, а множество векторных механизмов их переноса из клетки в клетку (например, через туннельные нанотрубки (ТНТ), по дендритным отросткам, посредством микровезикул), в целом конгруэнтным механизмам межклеточной передачи вирусов. Причем не меньшее, а, может быть, и большее значение при трансфере митохондрий имеет не передача самих митохондрий, а, скорее, их «здоровой» мтДНК (Dong L.-F. et al., 2017). Кроме того, в организме наблюдается циркуляция свободных митохондрий и свободной мтДНК – явление, масштабы которого еще предстоит установить. Разумеется, повторение не является абсолютным хотя бы в силу отсутствия у современных митохондрий аппарата активного передвижения, передвижение создается скорее мобилизацией определенного набора клеточных белков (ведущую роль в котором, что неудивительно, играет все тот же р53, а также цитоскелетные актиновые белки, составляющие основу ТНТ). Возможно, эта циркуляция не ограничивается одним организмом, и возможна передача митохондрий и/или их ДНК между разными особями, по крайней мере у некоторых видов эукариот. Неясен масштаб этого явления вообще среди многоклеточных эукариот – основные наблюдения сделаны на людях и лабораторных мышах.
Возможно, у некоторых животных, например тех же летучих мышей, этот феномен гораздо более выражен. Тем не менее митохондриальный трансфер, как и многие другие упомянутые эволюционные и информационные феномены, уже находят свое применение в терапии рака. Если в лечении, например, ишемии миокарда перспективной выглядит прямая «трансплантация митохондрий» в пораженное сердце (здесь стоит в первую очередь выделить пионерские работы Джеймса МакКалли из Медицинской Школы Гарвардского Университета (McCully J. D. et al., 2009), то в лечении рака, напротив, расчет делается на блокирование митохондриального переноса между опухолью и ее микроокружением.
Эволюционный подход к оценке развития и метастазирования опухоли приводит некоторых исследователей к выводу о необходимости усиления «квазиестественного отбора» между опухолевыми клонами, что должно затормозить нарастание опухолевой массы и метастазирование.
Это может быть достигнуто усилением конкурентных условий для наиболее злокачественных,
