Особенности патогенеза и клинической картины ВИЧ-инфекции
Вирусу иммунодефицита человека свойственны некоторые особенности, от которых во многом зависит патогенез заболевания. Вирус обладает очень высокой скоростью размножения, определяемой его регуляторными элементами (за 5 мин в активной стадии синтезируется до 5000 вирионов). Благодаря наличию белка слияния (gp41) вирус индуцирует образование обширных синцитиальных структур за счет слияния инфицированных и неинфицированных Т-хелперов, следствием чего является их массовая гибель. Образующиеся в большом количестве молекулы белка gp120 свободно циркулируют в крови и связываются с рецепторами неинфицированных Т-хелперов, в результате чего они также распознаются и уничтожаются Т-киллерами. Вирус может распространяться по межклеточным каналам из клетки в клетку, в этом случае он становится мало доступен антителам.
Причины иммунодефицита. Одной из основных причин иммунодефицита при ВИЧ-инфекции является массовая гибель Т-хелперов. Она наступает вследствие следующих событий. Во-первых, зараженные вирусом Т-хелперы гибнут вследствие апоптоза. Считается, что у больных СПИДом репликация вируса, апоптоз и снижение числа Т-хелперов связаны между собой. Во-вторых, Т-киллеры распознают и разрушают Т-клетки, инфицированные вирусом или несущие на себе адсорбированные молекулы gp120, а также вирусинфицированные и не зараженные вирусом Т-хелперы, которые образуют симпласты (синцитий), состоящие из нескольких десятков клеток (часть из них погибает в результате размножения в них вирусов). Вследствие разрушения большого количества Т-хелперов происходит снижение экспрессии мембранных рецепторов у В-лимфоцитов к интерлейкину-2, нарушается синтез различных интерлейкинов (факторов роста и дифференцировки В-лимфоцитов – IL-4, IL-5, IL-6 и др.), в результате чего нарушается функция системы Т-киллеров. Происходит подавление активности систем комплемента и макрофагов. Инфицированные вирусом макрофаги и моноциты долго не гибнут, но они не способны удалять вирус из организма. Наконец, из-за структурного и антигенного сходства gp120 с рецепторами некоторых эпителиальных клеток организма (в том числе с рецепторами трофобластов, опосредующих трансплантационную передачу ВИЧ) происходит синтез антирецепторных антител с широким спектром действия. Такие антитела способны блокировать различные клеточные рецепторы и осложняют течение болезни аутоиммунными расстройствами. Следствием ВИЧ-инфекции является поражение всех основных звеньев системы иммунитета. Такие больные становятся беззащитными против самых различных микроорганизмов. Это приводит к развитию у них оппортунистических инфекций и опухолевых заболеваний. Для больных ВИЧ-инфекцией повышен риск развития рака по меньшей мере трех типов: саркомы Капоши; карциномы (включая рак кожи); В-клеточной лимфомы, возникающей из-за злокачественного перерождения В-лимфоцитов. Однако ВИЧ обладает не только лимфоцито-, но и нейротропностью. Он проникает в клетки ЦНС (астроциты) как путем рецепторопосредованного эндоцитоза, так и при фагоцитозе астроцитами вирусинфицированных лимфобластов. При взаимодействии вируса с астроцитами также образуются симпласты, способствующие распространению возбудителя по межклеточным каналам. В макрофагах и моноцитах вирус может сохраняться длительное время, поэтому они служат резервуаром и распространителями его в организме, будучи способны проникать во все ткани. Инфицированным макрофагам принадлежит главная роль в заносе ВИЧ в ЦНС и ее поражении. У 10 % больных первичные клинические синдромы связаны с поражением ЦНС и проявляются в виде деменции (слабоумия). Таким образом, для людей, пораженных ВИЧинфекцией, характерны 3 группы заболеваний – оппортунистические инфекции, опухолевые болезни и поражение ЦНС.
Клинические критерии. У взрослых ВИЧ-инфекцию устанавливают при наличии у них по меньшей мере двух серьезных симптомов в сочетании хотя бы с одним незначительным симптомом и при отсутствии других известных причин иммунодефицита (рак, врожденный иммунодефицит, тяжелая форма голодания и т. п.). К серьезным симптомам относят: а) похудение на 10 % и более; б) длительное лихорадочное состояние, перемежающееся или постоянное; в) хроническая диарея. Незначительные симптомы: упорный кашель, генерализованный дерматит, рецидивирующий опоясывающий герпес, кандидоз ротовой полости и глотки, хронический простой герпес, генерализованная лимфоаденопатия. Диагноз СПИДа ставят при наличии одной лишь саркомы Капоши, криптококкового менингита, пневмоцистной пневмонии. На клиническую картину болезни оказывает влияние присоединившаяся оппортунистическая инфекция.
Лабораторная диагностика. Основным способом диагностики вирусоносительства и ВИЧ-инфекции является иммуноферментный метод. Для этой цели существуют различные тест-системы, с помощью которых обнаруживаются антитела к ВИЧ. Однако в связи с тем, что gp120 имеет структурное и антигенное сходство с рецепторами некоторых клеток человека, в том числе с рецепторами, которые осуществляют транспорт иммуноглобулинов через эпителиальные клетки слизистых оболочек, в организме могут появляться антитела, родственные антителам против gp120. В этом случае могут быть ложнопозитивные результаты ИФМ. Поэтому все положительно реагирующие сыворотки исследуемых подвергаются дополнительному анализу с помощью метода иммуноблотинга, или вестернблотинга. В основе этого метода лежит идентификация исследуемых антител после электрофоретического разделения их и последующего тестирования с помощью меченых антивидовых антител. Вирусологический метод мало применяется из-за сложности культивирования вируса. Клон лимфоцитов Н9 используется для получения вирусных антигенов – необходимых компонентов диагностических тест-систем. Метод ЦПР позволяет выявить вирус уже на раннем этапе вирусемии.
Лечение и профилактика. Необходимо найти или синтезировать препараты, эффективно подавляющие активность обратной транскриптазы (ревертазы) или вирусной протеазы. Они предотвращали бы образование ДНК-провируса и (или) ингибировали внутриклеточное размножение вируса. Современная стратегия лечения ВИЧ-инфицированных основана на принципе комбинированного применения препаратов, ингибирующих вирусную протеазу (один из препаратов) и ревергазу (2 разных препарата), – комбинированная (тройная) терапия. В России для лечения ВИЧ-инфицированных рекомендовано совместное применение 2 отечественных препаратов: фосфазида и криксивана, специфически подавляющих репродукцию ВИЧ на ранних и поздних стадиях размножения, особенно при пониженной активности азидотимидина. С помощью имеющихся препаратов пока удается лишь продлить жизнь больных СПИДом на несколько лет, однако у ВИЧ-1 и ВИЧ-2 вырабатывается резистентность к этим препаратам.
Проблема специфической профилактики заключается в необходимости создания вакцины, которая бы обеспечивала формирование эффективного клеточноопосредованного иммунитета на основе вирусспецифических цитотоксических лимфоцитов без сколько-нибудь существенной продукции антител. Такой иммунитет обеспечивают Th1-хелперы. Возможно, что антитела, в том числе и вируснейтрализующие, не только не эффективны в подавлении ВИЧ-инфекции, но при высоком уровне подавляют клеточно-опосредованный иммунитет. Поэтому анти-ВИЧ-вакцина должна отвечать прежде всего двум основным требованиям: а) быть абсолютно безопасной и б) стимулировать активность Т-цитотоксических лимфоцитов. Изучается эффективность различных вариантов вакцин, полученных из убитых (инактивированных) вирусов и из отдельных антигенов, с высокими протективными свойствами. Такие антигены могут быть либо выделены из самих вирионов, либо синтезированы химически. Предложена вакцина, созданная на основе методов генной инженерии. Она представляет собой рекомбинантный вирус осповакцины, несущий гены ВИЧ, ответственные за синтез антигенов с сильными иммуногенными свойствами. Решение вопроса об эффективности этих вакцин требует значительного времени из-за большой продолжительности инкубационного периода ВИЧ-инфекции и высокой изменчивости возбудителя. Создание высокоэффективной вакцины против ВИЧ – неотложная фундаментальная проблема.
Для объяснения природы рака были предложены две господствующие теории – мутационная и вирусная. В соответствии с первой рак есть результат последовательных мутаций ряда генов в одной клетке, т. е. в его основе лежат изменения, возникающие на генном уровне. Эта теория в законченном виде была сформулирована в 1974 г. Ф. Бернетом: раковая опухоль моноклональна она происходит от одной исходной соматической клетки, мутации в которой вызываются химическими, физическими агентами и вирусами, повреждающими ДНК. В популяции таких мутантных клеток происходит накопление дополнительных мутаций, увеличивающих способность клеток к неограниченному размножению. Однако накопление мутаций требует определенного времени, поэтому рак развивается постепенно, и вероятность появления болезни зависит от возраста.
