Выделены генетические формы нанизма с изолированным дефектом гормона роста при делеции гена гормона роста и с биологической неактивностью гормона роста в связи с мутацией этого гена. Нанизм, обусловленный периферической тканевой нечувствительностью к гормону роста, связан с дефицитом соматомединов или дефектом рецепторов к гормону роста.
Причинами гипофизарного нанизма могут быть недоразвитие или аплазия гипофиза, его дистопия, кистозная дегенерация, атрофия или сдавление опухолью (краниофарингиомой, хромофобной аденомой, менингиомой, глиомой), травма центральной нервной системы внутриутробного, родового или постнатального периода.
К недостаточности продукции гормона роста ведут опухоли аденогипофиза, гипоталамуса, интраселлярные кисты и кранио-фарингиомы.
При этом происходит сдавление гипофизарной ткани со сморщиванием, дегенерацией и инволюцией железистых клеток, в том числе соматотрофов со снижением уровня секреции гормона роста.
Имеют значение инфекционные и токсические повреждения ЦНС в раннем детском возрасте. Внутриутробные поражения плода могут привести к «нанизму с рождения», так называемому церебральному примордиальному нанизму.
Этим термином объединяется группа заболеваний, куда входят нанизм Сильвера с гемиасимметрией тела и высоким уровнем гонадотропинов, врожденный нанизм Расселла.
Тяжелые хронические соматические заболевания нередко сопровождаются выраженной низкорослостью, например гломерулонефрит, при котором азотемия прямо влияет на печеночные клетки, снижая синтез соматомединов; цирроз печени.
Изменения внутренних органов при карликовости сводятся к истончению костей, задержке дифференцировки и окостенения скелета.
Внутренние органы гипопластичны, мышцы и подкожная жировая клетчатка развиты слабо. При изолированной недостаточности гормона роста морфологические изменения в гипофизе обнаруживаются редко.
В течение длительного периода времени абсолютный или относительный дефицит гормона роста расценивался как проблема исключительно детской эндокринологии, а основной целью назначения заместительной терапии являлось достижение социально приемлемого роста.
Дефицит гормона роста, впервые возникший во взрослом возрасте, встречается с частотой 1: 10 000. Наиболее частыми причинами его являются аденомы гипофиза либо другие опухоли селлярной области, последствия лечебных мероприятий по поводу указанных новообразований (операций, лучевой терапии).
Клиника
Основными признаками нанизма являются резкое отставание в росте и физическом развитии. Пренатальная задержка роста характерна для детей с внутриутробной задержкой роста с генетическими синдромами, хромосомной патологией, наследственным дефицитом гормона роста вследствие делеции гена гормона роста.
Дети с классической соматотропной недостаточностью рождаются с нормальной массой и длиной тела и начинают отставать в развитии с 2 – 4-летнего возраста. Для объяснения этого феномена допускают, что до 2 – 4-х лет пролактин может давать у детей эффект, подобный гормону роста.
Ряд работ опровергает эти представления, указывая на то, что некоторое отставание в росте отмечается уже после рождения.
Для детей с органическим генезом дефицита гормона роста (при краниофарингиоме, черепно-мозговой травме) характерны более поздние сроки проявления дефицита роста, после 5 – 6-летнего возраста.
При идиопатическом дефиците гормона роста выявляется высокая частота перинатальной патологии: асфиксия, респираторный дистресс-синдром, гипогликемические состояния.
В семейном анамнезе детей с конституциональной задержкой роста и пубертата, с которой необходимо дифференцировать соматотропную недостаточность, в большинстве случаев удается выявить аналогичные случаи низкорослости у одного из родителей.
При идиопатическом гипофизарном нанизме на фоне отставания в росте отмечаются нормальные пропорции тела ребенка.
У нелеченых взрослых отмечаются детские пропорции тела. Черты лица мелкие («кукольное лицо»), переносица западает. Кожа бледная, с желтоватым оттенком, сухая, иногда наблюдается цианоз, мраморность кожи.
У нелеченых больных рано появляются «старообразность», истончение и морщинистость кожи (геродерма), что связано с недостаточностью анаболического действия гормона роста и замедленной сменой клеточных генераций.
Распределение подкожной жировой клетчатки колеблется от истощения до ожирения. Вторичное оволосение чаще отсутствует. Мышечная система развита слабо. У мальчиков, как правило, имеется микропенис.
Половое развитие задержано и наступает в сроки, когда костный возраст ребенка достигает пубертатного уровня. Значительная доля детей с дефицитом гормона роста имеет сопутствующий дефицит гонадотропинов.
Диагностика
Основными методами клинической диагностики задержки роста являются антропометрия и сопоставление ее результатов с перцентильными таблицами.
На основании динамического наблюдения строятся кривые роста. У детей с дефицитом гормона роста скорость роста не превышает 4 см в год. Для исключения различных скелетных дисплазий (ахондроплазии, гипохондроплазии) целесообразно оценивать пропорции тела.
При оценке рентгенограммы кистей и лучезапястных суставов определяется так называемый костный возраст, при этом для гипофизарного нанизма характерна значительная задержка окостенения. Кроме того, у отдельных больных отмечается деструкция наиболее травмируемых при статической нагрузке участков скелета – головок бедренных костей с развитием асептического остеохондроза.
При рентгенографии черепа при гипофизарном нанизме, как правило, выявляют неизмененные размеры турецкого седла, но оно часто сохраняет детскую форму «стоячего овала», имеет широкую («ювенильную») спинку.
МРТ-исследование головного мозга показано при любом подозрении на внутричерепную патологию. Для диагностики гипофизарного нанизма ведущим является изучение соматотропной функции.
Однократное определение уровня гормона роста в крови для диагностики соматотропной недостаточности значения не имеет вследствие эпизодического характера секреции гормона роста и возможности получения низких, а в ряде случаев и нулевых ба-зальных значений гормона роста даже у здоровых детей. Для скринингового исследования приемлемо определение экскреции гормона роста с мочой.
В клинической практике наиболее широко используются стимулирующие тесты с инсулином, клонидином, аргинином и ряд других.
Дефицит гормона роста у взрослых сопровождается нарушением всех видов обмена веществ и обширной клинической симптоматикой. Отмечается увеличение содержания триглицеридов, общего холестерина и липопротеидов низкой плотности, снижение липолиза.
Развивается ожирение преимущественно по висцеральному типу. Нарушение синтеза белка приводит к уменьшению массы и силы скелетной мускулатуры, отмечается миокардиодистрофия со снижением фракции сердечного выброса. Наблюдается нарушение толерантности к глюкозе, инсулинорезистентность. Нередки гипогликемические состояния. Одним из наиболее ярких проявлений заболевания являются изменения психики. Отмечаются склонность к депрессиям, тревожные состояния, повышенная утомляемость, плохое общее самочувствие, нарушение эмоциональных реакций, тенденция к социальной изоляции.
Снижение фибринолитической активности крови, нарушения липидного спектра, приводящие к развитию атеросклероза, а также изменение структуры и функции сердечной мышцы являются причинами двукратного повышения уровня смертности от сердечно-сосудистых заболеваний среди пациентов с пангипопитуитаризмом, получающих заместительную терапию, не предусматривающую назначение гормона роста.
На фоне дефицита соматотропина развивается снижение костной массы за счет ускорения костной резорбции, что приводит к увеличению частоты переломов. Одним из наиболее ценных исследований в диагностике соматотропной недостаточности является определение уровня ИРФ-1 и ИРФ-2, а также соматомединсвязывающего протеина.
Эти исследования лежат в основе диагностики карликовости и других состояний, относящихся к группе периферической резистентности к действию гормона роста. Наиболее информативным и простым исследованием является определение плазменного уровня ИФР-1. При его снижении проводят стимулирующие пробы с инсулином, клофелином, аргинином, соматолиберином.
Лечение
В основе патогенетической терапии гипофизарного нанизма лежит заместительная терапия препаратами гормона роста. Препаратом выбора является генно-инженерный человеческий гормон роста. Рекомендуемая стандартная доза гормона роста при лечении классического дефицита гормона роста – 0,07 – 0,1 ЕД/кг массы тела на инъекцию ежедневно подкожно в 20:00–22:00 ч.
