Название вируса отражает основные поражения, которые он вызывает, – воспаление сосудистых сплетений (хориона) и воспаление оболочек мозга (менингит), сопровождающиеся резко выраженной инфильтрацией (процессом проникновения в них) лимфоцитов (потому лимфоцитарный).
При лимфоцитарном хориоменингите мыши служат главным хозяином и наиболее частым источником заражения людей. Заболевание встречается во многих странах мира – в США, Англии, Франции, Германии, Нидерландах, Канаде, Японии, Китае, Чехии, Словакии, Белоруссии, Украине и др. В нашей стране болезнь обнаружена в Москве, Санкт-Петербурге, Ачинске, Томске, на Северном Кавказе. Многочисленные доказательства зараженности вирусом мышей, крыс, хомяков, морских свинок и обезьян свидетельствуют о его широком распространении в окружающей нас среде. Вместе с тем уже давно установлена тесная связь между инфекцией у мышей и случаями заболевания среди людей, что на протяжении многих лет постоянно подтверждается результатами эпидемиологических обследований. Так, например, в северных областях Германии, где довольно высока зараженность мышей вирусом лимфоцитарного хориоменингита, антитела к этому вирусу выявлены у 9,1 % обследованных людей, тогда как на юге страны, с низкой зараженностью мышей вирусом, лишь у 1,2 % обследованных людей в крови присутствуют противовирусные антитела.
Итак, домовые мыши несут в себе прямую опасность заражения людей. Именно данное обстоятельство и определило повышенный интерес вирусологов к лимфоцитарному хориоменингиту мышей.
Многолетнее и разностороннее изучение этого заболевания позволило сделать ряд важных открытий, имеющих первостепенное значение для сохранения здоровья и жизни человека, а также для лучшего понимания сложных процессов, сопровождающих развитие медленных вирусных инфекций (ради этого, собственно, я и веду свой рассказ).
Как же сами мыши болеют лимфоцитарным хориоменингитом? Оказывается, по-разному. Если заразить взрослую мышь достаточно высокой дозой вируса, то спустя 5 дней животное начинает горбиться, шерсть его становится дыбом, развивается воспаление и отек мордочки. Эти симптомы достигают наивысшего развития к 7-му дню, когда появляются приступообразные судороги: хвост и задние лапки вытягиваются назад, уши прижимаются к голове, позвоночник, сведенный судорогой, образует характерный угол. С начала заболевания у животных бывает от 3 до 5 подобных приступов, продолжительностью 1–2 минуты каждый. Во время очередного такого приступа наступает смерть, и поэтому поза погибшего животного сходна с позой, характерной для приступа. Все это сопровождается бурным размножением в мозговой ткани вируса, концентрация которого уже к 4-му дню достигает 10 миллионов инфекционных доз на 1 грамм ткани. За двое суток до гибели в сосудистых сплетениях и мягкой мозговой оболочке нарастает количество лимфоцитов, ткани воспаляются.
Лимфоцитарный хориоменингит у взрослых мышей представлялся ясным и понятным: короткий инкубационный период, острая форма инфекционного процесса с активной вирусной репродукцией и связанной с этим картиной поражения тканей, характерной для данного вируса.
Но совсем другие события разворачиваются перед глазами исследователей, изучающих инфекцию у новорожденных мышей. Прежде всего: оказалось, что мышата, не в пример своим старшим братьям и сестрам, не погибают от вируса лимфоцитарного хориоменингита. И чем животные моложе, тем их устойчивость выше. Это явление не могло не заинтересовать вирусологов хотя бы уже потому, что находилось в глубоком противоречии с известными фактами: размножение многих вирусов часто проходит значительно успешнее в организме мышат, нежели в организме взрослых животных. А некоторые вирусы вообще размножаются только в организме мышат-сосунков (как, например, вирусы Коксаки, некоторых энцефалитов и др.).
Столь неожиданные результаты вызвали необходимость проведения специальных исследований. И вот что получилось:
Как видите, здесь все наоборот! Но от этого только нетерпеливее звучал вопрос: каковы особенности таких выживших мышат?
Почти 80 лет назад Е. Трауб установил, что оставшиеся в живых после заражения мышата становятся вирусоносителями. И на протяжении почти трех десятилетий считалось, что персистенция вируса лимфоцитарного хориоменингита в организме таких мышей протекает благоприятно и не наносит ущерба организму-вирусоносителю в силу сложившегося в этом случае «совершенного паразитизма». То есть и животное не страдает, и вирус, так сказать, «доволен» своим местоположением.
Однако это благополучие оказалось призрачным! В 1962 году впервые джентльменский характер подобного «соглашения» был взят под сомнение. Более пристальные наблюдения показали: у таких скрыто инфицированных мышей обычно не ранее б-месячного возраста вдруг начинают проявляться характерные признаки заболевания: сгорбленность, взъерошенность шерсти, воспаление век. Болезнь приводила животных к гибели.
При исследовании внутренних органов погибших мышей неожиданно обнаружили картину хронического воспаления в почечных клубочках, в тех самых клубочках, в которых осуществляется сложнейший процесс фильтрации – выведения шлаков из крови – и образуется моча. Кроме того, отметили очаговые некротические поражения в почках, печени и легких с инфильтрацией их лимфоцитами. Но при всем этом именно воспаление почечных клубочков (гломерулонефрит) и приводит таких скрыто инфицированных животных к неминуемой гибели.
Чтобы понять, что же происходит в организме мышей-вирусоносителей и почему у них развивается медленная форма инфекции в отличие от животных, зараженных во взрослом периоде жизни, вновь вернемся к взрослым мышам и шаг за шагом проследим все те события, которые развертываются после их заражения.
Вспомним, что в результате заражения взрослых мышей у них развивается смертельное заболевание. К моменту гибели в организме животных сначала не могли обнаружить противовирусных антител. Но такое иммунологическое безразличие к вирусу лимфоцитарного хориоменингита на самом деле оказалось лишь кажущимся. Иммунную реакцию зараженных мышей пробовали подавлять разными способами: удалением зобной железы (тимуса), рентгеновским облучением, введением антилимфоцитарной сыворотки, химическими иммунодепрессантами. И что же?
Представьте, все эти воздействия спасали зараженных мышей от неминуемой гибели! Вот один из красноречивых примеров. Взрослых мышей заражали в мозг высокой дозой вируса лимфоцитарного хориоменингита. Через три дня животным вводили циклофосфамид, и такое однократное применение иммунодепрессанта защищало от гибели 90 % зараженных мышей. Важно отметить, что циклофосфамид ни в малейшей мере не снижал концентрации вируса в организме животных. Следовательно, защитное действие иммунодепрессанта не было связано с изменением вирусной репродукции, а определялось лишь подавлением иммунной реакции! (Между прочим, такие выжившие мыши становились вирусоносителями: в течение всей последующей жизни у них в крови и во внутренних органах постоянно сохранялось до тысячи инфекционных доз в одном кубическом сантиметре.)
Итак, мы снова сталкиваемся с тем случаем, когда иммунная реакция организма, призванная бороться с инфекционным процессом, на деле оборачивается против собственного организма, нанося ему непоправимый вред[10].
И вот теперь настало время разобраться в событиях, происходящих в организме мышей, зараженных в первые дни (или часы) после рождения. Как уже отмечалось, впечатление полного благополучия в их состоянии на деле оказывается обманчивым: развитие медленной инфекции в конце концов приводит животных к гибели. Попав в организм новорожденного, вирус лимфоцитарного хориоменингита начинает беспрепятственно размножаться. Такая «безнаказанность» обусловлена тем, что организм новорожденного мышонка (впрочем, так же как и организм новорожденного ребенка) в иммунологическом отношении еще далек от совершенства: формирование его иммунитета продолжается еще некоторое время после рождения. Иными словами, система иммунитета новорожденных не полностью подготовлена к защите. Это, в частности, проявляется и в неспособности в первые дни после рождения вырабатывать собственными силами антитела. При этом интенсивное размножение вируса внешне ничем не проявляется – отсутствие антител делает организм как бы нечувствительным к вирусу (помните роль антител в опытах с иммунодепрессантами?).
Проходит время. Начинается сначала медленная, но все более и более убыстряющаяся выработка противовирусных антител. В конце концов антител накапливается достаточно много, и в таком наводненном вирусом организме начинают образовываться иммунные комплексы «вирус – антитело». Их количество становится столь велико, что они буквально «забивают» миниатюрные канальцы в почечных клубочках, откладываясь по их ходу. Развивается хроническое воспаление почечных клубочков – тот самый хронический гломерулонефрит, признаки которого обнаруживаются только через б месяцев после заражения и знаменуют собой разгар медленной инфекции у мышей – носителей вируса лимфоцитарного хориоменингита.
