Дмитрий Иванов - Нарушения теплового баланса у новорожденных детей

Рис. 5. Конрад Гесснер (1516–1565)

Бурая жировая ткань открыта в 1551 году великим швейцарским ученым Конрадом Гесснером (рис. 5). Несколько слов о К. Гесснере. Он был ученым-энциклопедистом, одним из первых попытавшимся систематизировать накопленные к тому времени сведения о животных и растениях. Научные интересы К. Геснера были чрезвычайно широки и касались филологии, фармакологии, медицины, минералогии, зоологии, ботаники, библиографии. Ему принадлежит одна из первых попыток классификации растений (Enchiridion historiae plantarum, 1541). Он разделил растительное царство, основываясь на признаках цветка и семени; отделил класс, порядок, род и вид, наметив тем самым принципы бинарной номенклатуры. Кроме того, К. Гесснер является одним из основоположников ботанической иллюстрации, сделав сотни рисунков растений и животных. Ученый впервые описал все 130 языков, существовавших в Европе его времени, а своей книгой «Всеобщая библиотека» (1545–1555) заложил основы библиографии (Cannon В., Nedergaard J., 2008).

К. Гесснер описал бурую жировую ткань в межлопаточной области, как «ни жир, ни плоть (мышцы)». Интересно, что через 460 лет, анализируя работу К. Гесснера, В. Cannon и J. Nedergaard (2008) отмечают, что он был абсолютно прав и по своим функциям «бурые и белые адипоциты действительно различны. Клетки бурого жира на самом деле более “телесны”, чем это предполагалось ранее». Необходимо отметить, что происхождение белых жировых клеток и бурых разное. Если первые происходят из боковой мезодермы, то вторые – миобластного происхождения – из параксиальной мезодермы (Atit R. et al., 2006). Некоторые исследователи (Barbatelli G. et al., 2010) в экспериментальных работах показали, что белый адипоцит может трансформироваться в бурый. Они могут появляться в белой жировой ткани в ответ на холод или стимуляцию катехоламинами (Young P. et al., 1984; Cousin В. et al., 1992).

До начала XIX века бурую жировую ткань расценивали как часть тимуса. Позже, к концу XIX века, ее стали считать измененной формой жировой ткани с эндокринными свойствами. И только в середине XX века стало понятно, что это «центральная» ткань, обеспечивающая «несократительный термогенез».

У зародыша человека бурая жировая ткань появляется на пятом месяце гестации (Merklin R. J., 1974). Бурый жир составляет от 2 до 6 % массы тела новорожденных, расположен подкожно, между лопатками, в виде небольших отложений вокруг мышц и кровеносных сосудов шеи, щеках (комочки Биша), а также в большом количестве в подмышечных впадинах. Более глубокие отложения – в переднем средостении, вдоль позвоночника, вокруг почек, надпочечников, аорты. По сравнению с белой жировой тканью, васкуляризация бурой в 4–6 раз больше. Она очень хорошо иннервирована. На бурых адипоцитах находится большое количество норадреналиновых рецепторов, а также симпатические норадренергические нервные окончания. Несколько адипоцитов со смежными капиллярами и нервом составляют долю, окруженную толстыми соединительнотканными структурами.

Молекула, ответственная за термогенез, называется несцепленным белком 1 (UCP-1), расположенным во внутренней мембране митохондрий. Ранее его называли «термогенин». Его количество составляет примерно 5 % от общего количества белка, находящегося в митохондриях бурого адипоцита (Stuart J. A. et al., 2001). Точный механизм активации UCP-1 жирными кислотами не известен. Считают (Cannon В., Nedergaard J., 2004), что жирные кислоты могут функционировать как кофакторы или аллостерические регуляторы. Термогенез бурой жировой ткани увеличивается через индукцию UCP-1 катехоламинами или гормонами щитовидной железы (Cannon В., Nedergaard J., 2010). Зная это, становится понятным еще один механизм, делающий недоношенных, особенно детей с ЭНМТ, склонными к развитию гипотермии. Ниже мы еще раз вернемся к рассмотрению этого механизма развития гипотермии у глубоконедоношенных детей. Апоптоз бурых адипоцитов увеличивает ФНОа (Hotamisligil G. S., 1999). Забегая чуть-чуть вперед, эти сведения нам пригодятся чуть позже, отметим, что при ожирении содержание ФНОа в жировой ткани повышено (Hotamisligil G. S., 1999).

Окисление жирных кислот в бурой жировой ткани осуществляется без значимого синтеза макроэргов и, таким образом, с максимально возможным образованием теплоты (рис. 6). Посредством механизмов несократительного термогенеза, уровень теплопродукции у человека может быть увеличен примерно в 3 раза по сравнению с уровнем основного обмена (50 г бурого жира могут обеспечить 20 % обмена) (Cypess А. М. et al., 2009). Но у детей, особенно недоношенных, запасы бурого жира невелики, поэтому увеличить теплопродукцию несократительным термогенезом с участием бурой жировой ткани они не могут (Nedergaard J. et al., 2007; Cypess A. M. et al., 2009).

Рис. 6. Схематическое изображение дыхательной цепи митохондрий (Tews D., Wabitsch М., 2011) В митохондриях активированных бурых адипоцитов, протонный градиент установлен дыхательной цепью несцепленного белка 1 (UCP-1). Это приводит к продукции тепловой энергии вместо производства АТФ. I – NADH дегидрогеназа, II – циксинат дегидрогеназа, III – комплекс цитохрома bc1, IV – цитохром с оксидаза, V – АТФ-синтаза, Q – убихинон, cyt с – цитохром С

Интересно, что в некоторых экспериментальных исследованиях установлено (Madden С. J., Morrison S. F., 2005), что артериальная гипоксемия блокирует окисление жирных кислот в адипоцитах бурой жировой ткани. Кроме того, у животных отмечалось снижение АД, урежение ЧСС (рис. 7). Возможно, это объясняет склонность новорожденных детей, перенесших гипоксию к гипотермии. С другой стороны, эндотоксин увеличивает окисление, приводя к возникновению гипертермии (Sarkar S. et al., 2007). До 80-х годов прошлого века считали, что бурая жировая ткань регрессирует с возрастом и у взрослых людей не существует. Затем было установлено, что бурая жировая ткань и белок UCP-1 присутствует у взрослых (Lean М. Е. et al., 1986; Bouillaud F. et al., 1988). Она была обнаружена у больных с катехоламин-секретирующими опухолями, такими как феохромоцитомы и параганглиомы, в которых развиваются клетки бурой жировой ткани (Ricquier D. et al., 1982; Fukuchi К. et al., 2004). Далее (Virtanen К. A. et al., 2009; Van Marken Lichtenbelt W. D. et al., 2009) было продемонстрировано, что бурая жировая ткань присутствует у человека во все периоды жизни. Находится она на шее, паравертебрально, окружает надпочечники. У женщин ее в два раза больше, чем у мужчин. Ее количество увеличивается во время осени и зимы (Au-Yong I. Т. Н. et al., 2009).

Рис. 7. Влияние гипоксемии на некоторые показатели гомеостаза

(Madden С. J., Morrison S. F., 2005).

8% 02 – начало вентиляции 8 % 02, ВАТ SNA – активность симпатической нервной системы бурой жировой ткани. Видно, что при охлаждении кожи увеличивается АД и ЧСС, повышается активность симпатической нервной системы. При вентиляции 8 % 02 в течение 30 с полностью подавляется активация ВАТ SNA, уменьшается АД (на 49 мм рт. ст.) и ЧСС (на 56 ударов в минуту)

Чем же вызван сегодняшний интерес к бурой жировой ткани у взрослых? Дело в том, в связи с гипотезой Barker D. J., продемонстрировавшего в крупных эпидемиологических исследованиях, что многие болезни, встречающиеся у взрослых (ИБС, артериальная гипертензия, диабет, остеопороз и т. д.) имеют «эмбриологическое» происхождение, в настоящее время интенсивно ведется поиск маркеров у плода и новорожденного, имевших «факторы риска» в перинатальный период, позволяющие предсказать и предотвратить указанные болезни уже у ребенка (Barker D. J., 2004; Dennison Е. М. et al., 2005; Barker D. J. et al., 2009; Kulkarni M. L. et al., 2009; Kuzawa C. W., Sweet E., 2009). Исключением не является функциональное состояние бурой жировой ткани.

Рис. 8. Дифференцировка адипоцитов (Tews D., Wabitsch М., 2011)

Бурые и белые адипоциты происходят от разных клеток-предшественников. Бурые от myf5-позитивных клеток дермальной мезодермы, тогда как белые адипоциты от периваскулярных клеток, которые, в свою очередь, происходят от латеральной мезодермы. В дополнение к этому белые адипоциты могут претерпевать трансдифференцировку в промежуточную между белыми и бурыми форму – так называемые бежевые адипоциты. myf5 – миогенный фактор 5; С/ЕВР – энхансер-связывающий белок; PPAR-y – пероксисомальный рецептор активации пролиферации у; PGC-1a – PPAR-y-коактиватор 1a; PRDM16 – белок 16 с доменом типа «цинковый палец»; СОХ2 – циклооксигеназа 2; STAT5 – сигнал трансдукции и активатор транскрипции; АР-1 – активированный белок 1; SREBP-1 – регуляторный белок, связывающий стерол; KLF – Kruppel подобный фактор; ВМР7 – морфогенетический костный протеин

В экспериментальных исследованиях показано (Nisoli Е. et al., 1997), что при ожирении увеличен апоптоз бурых адипоцитов, по сравнению с группой контроля. Следовательно, это приводит к снижению функциональной активности бурой жировой ткани. Также было установлено, что норадреналин обладает антиапоптической активностью (Lindquist J. М. et al., 1998; Briscini L. et al., 1998). В настоящее время установлено, что бурые адипоциты могут появляться в белой жировой ткани и скелетных мышцах (Garruti G., Ricquier D., 1992; Oberkofler H. et al., 1997; Crisan M. et al., 2008) у взрослых людей.

Эти открытия привели к возникновению гипотезы о существовании двух типов бурых адипоцитов: «классических», происходящих из мио-бластов и трансформированных из белых адипоцитов (рис. 8).