Изучение природы и механизма действия комплемента показало, что он состоит из различных белковых компонентов, отличающихся друг от друга по ряду признаков. В связи с этим, термином «комплемент» обозначают целый комплекс иммунной системы. Комплемент – большая группа взаимодействующих между собой белков и гликопротеидов сыворотки крови, имеющихся у всех позвоночных. На их долю приходится около 10 % общего количества белков сыворотки. Компоненты системы комплемента опосредуют процессы воспаления, опсонизируют чужеродные материалы для их последующего фагоцитоза и участвуют наряду с макрофагами в непосредственном уничтожении микроорганизмов и различных других клеток. Системы макрофагов и комплемента тесно взаимодействуют между собой и с другими компонентами иммунной системы. Комплемент представляет собой особую многокомпонентную систему, которая активируется с помощью механизмов ограниченного протеолиза. К настоящему времени обнаружены и изучены следующие факторы этой системы.
1. Девять белков, составляющих собственно комплемент и обозначаемых поэтому буквой С: С1…С9, причем С1-компонент состоит из трех белковых субъединиц (C1q, C1r, C1s), все остальные представляют собой единичные белковые молекулы. В составе молекулы C1q имеется рецептор для связывания с Fc-фрагментом молекулы антитела. Антитела, относящиеся к иммуноглобулинам различных классов, взаимодействуют с комплементами с различной степенью активности. Белки С5, С6, С7, С8 и С9 участвуют в организации мембрано-атакующего комплекса.
2. Регуляторные белки: С1Е1, C4bp, фактор Н (глобулин β1Н), фактор I (инактиватор C3b/C4b), белок S.
3. Факторы, участвующие в альтернативном пути активации системы комплемента: фактор В (протеиназа), фактор D (гликопротеин), фактор Р (пропердин) – γ-глобулин, его обнаружил в 1954 г. Л. Пиллемер. Этот белок, образуя комплекс с эндотоксином, в присутствии ионов Mg2+ разрушает С3, поэтому был назван пропердином (лат. pro и perdere – подготовлять разрушение). Пропердин стабилизирует С3-конвертазу альтернативного пути. Характеристика основных компонентов системы комплемента дана в табл. 9.
Ни одна другая система крови, пожалуй, не имеет такого разнообразия специфических рецепторов, активаторов и ингибиторов, как система комплемента. Наличие такого рецепторного аппарата, а также мембранных и внемембранных активаторов и регуляторов активности позволяет этой системе осуществлять гибкое взаимодействие клеточных и гуморальных факторов, от которых зависит проявление активности всей системы комплемента. Известны три пути активации системы комплемента: классический, альтернативный и с использованием механизма С1-шунта.
Классический путь активации реализуется при наличии в организме антител к данному антигену. Однако связывать С1 и инициировать классический путь могут не все классы антител. Такой способностью обладают антитела классов IgG и IgM, а антитела классов IgE, IgD и IgA – нет. Более того, при некоторых обстоятельствах антитела класса IgA могут подавлять активацию комплемента антителами IgG. С образовавшимся комплексом антиген + антитело взаимодействует компонент C1q. Присоединение антигена к активному центру молекулы антитела меняет конформацию иммуноглобулина, и его рецептор на Fc-фрагменте становится доступным для связывания с C1q. Таким образом, в присутствии ионов Ca2+ возникает комплекс антиген + антитело + С1. Он взаимодействует вначале с компонентом C4, а затем в присутствии ионов Mg2+ к нему присоединяется компонент С2, и образуется сложный комплекс антиген + антитело + С1С4С2.
Таблица 9
Характеристика основных компонентов системы комплемента
Одним из центральных событий активации системы комплемента является присоединение компонента С3, после которого весь этот комплекс приобретает способность прилипать к различным частицам и клеткам, в том числе к эритроцитам и фагоцитам (эффект иммунного прилипания). Чужеродное вещество под влиянием этого комплекса опсонизируется, т. е. подвергается более активному фагоцитозу и цитотоксическому действию. Однако для их проявления требуется присоединение остальных компонентов комплемента.
Участие комплемента в защите от микроорганизмов вовлекает по крайней мере три различных механизма: лизис бактерий, активацию всего аппарата макрофагов и воспаление. Лизис бактерий происходит после присоединения к комплексу антиген + + антитело + С1С4С2С3 остальных компонентов (C5, C6, C7, C8 и C9): компонент С5 расщепляется особым белком на компоненты С5a и С5b. Компонент C5a участвует в формировании воспалительного процесса, а компонент C5b инициирует образование мембрано-атакующего комплекса (МАК): C5bC6C7C8C9. Согласно общепринятому мнению, этот комплекс погружается в двойной липидный слой мембраны и формирует канал, по которому в клетку проникает вода, макромолекулярные компоненты клетки выходить по нему не могут, клетка набухает и лопается.
В инициации воспаления и активации фагоцитоза участвуют другие компоненты системы комплемента. Особый белок С3-конвертаза расщепляет С3 на два биологически активных фрагмента – C3a и С3b. Фиксация C3b на бактериальной клетке обусловливает эффект иммунного прилипания. Фагоциты прикрепляются к клетке в области, покрытой C3b, и, выделяя гидролитические ферменты, убивают и фагоцитируют бактериальную клетку, если она не подвергается лизису. В свою очередь С3а и фрагменты других компонентов, освобождающиеся в процессе активации комплемента, вызывают хемотаксис фагоцитов. Воздействуя на мастоциты, эффекторы комплемента вызывают освобождение гистамина, серотонина и других биологически активных веществ, что приводит к развитию очага воспаления.
Альтернативный путь активации системы комплемента реализуется, когда еще нет антител к данному антигену, т. е. при первичном контакте с возбудителем. Cчитается, что в инициации и контроле активации по альтернативному пути участвуют не менее 6 белков: фактор В, фактор D, пропердин, а также регуляторные белки – фактор Н и фактор I и компонент С3, который играет центральную роль в обоих путях активации.
Альтернативный путь индуцируется ЛПС и любыми другими микробными антигенами (вирусными, бактериальными, антигенами грибов, простейших и т. п.). В этом случае не участвуют компоненты С1, С4, С2, и другая конвертаза расщепляет С3 на его субкомпоненты C3a и C3b. На этом уровне и происходит смыкание альтернативного пути активации комплемента с классическим (рис. 61).
Существует и третий механизм активации комплемента. Он обнаружен при исследовании сыворотки свиней, дефицитных по С4-компоненту. Этот путь не связан с образованием С3-конвертазы, но для инициации каскада последовательных реакций необходима активация С1. Поэтому механизм этот, пока еще мало изученный, был назван механизмом С1-шунта. Таким образом, система комплемента выполняет следующие функции:
Рис. 61. Схема классического и альтернативного путей активации комплемента
1. Лизис чужеродных клеток, включая бактерии.
2. Опсонизация чужеродных клеток, включая бактерии, которые становятся более доступными для макрофагов благодаря феномену иммунного прилипания (он обусловлен фиксацией на клетках С3b, в меньшей степени – C4b, C5b, C3bi (один из продуктов расщепления фактора С3), C2-компонентов и фрагментов комплемента).
3. Стимуляция хемотаксиса (она обусловлена действием C5a, в меньшей степени – С3b, фрагмента Ва (продукта расщепления фактора В), комплекса С5b, С6, С7).
4. Стимуляция фагоцитоза – обусловлена присоединением к иммунному комплексу C1q или C3b.
5. Повышение сосудистой проницаемости (C5a, C3а).
6. Стимуляция анафилотоксинами (С5а, С3a) внутриклеточных процессов, в результате которых из мастоцитов выбрасываются биологически активные соединения (гистамин, брадикинин, серотонин, лейкотриены и т. п.), которые обусловливают развитие воспаления.
Лизоцим усиливает антибактериальную активность комплекса антитело – комплемент. При взаимодействии антител и комплемента образуется сферопласт, а затем лизоцим его лизирует (разрушает оставшуюся часть пептидогликана).
Взаимосвязь системы комплемента и макрофагов проявляется и в том, что многие компоненты и регуляторы системы комплемента синтезируются макрофагами: С1q, C2, C4, C5, факторы B, D, P, ингибиторные факторы I, H, C1-инактиватор (гены С2, С4 и фактора В связаны с седьмым локусом главной системы гистосовместимости).
Глава 27
Иные механизмы видового иммунитета
Давно было подмечено, что если ввести в организм два вируса одновременно или с интервалом не более 24 ч, между ними наблюдается какое-то взаимодействие, проявляющееся во взаимном угнетении (интерференция). В 1957 г. Л. Айзекс и Дж. Линдеман обнаружили, что явление интерференции связано с образованием в клетках, которые были заражены вирусом, особого белка – интерферона. Установлено, что существует не один интерферон, а целая система их, в которой выделены три основных типа. Интерфероны, синтезируемые в клетках человека, различаются по своим физико-химическим свойствам; рецепторам, с помощью которых они взаимодействуют с клетками; кислоточувствительности; антигенной специфичности. Современная номенклатура интерферонов такова.
