Антигены класса II несут главным образом макрофаги и В-лимфоциты, в меньшем количестве они содержатся на некоторых активированных Т-лимфоцитах.
Антигены класса III (компоненты комплемента) встречаются только в крови, их нет на мембранах клеток. К системе МНС относятся и гены, контролирующие активность иммунной системы: гены Ir – силы иммунного ответа (англ. immune response) и гены Is – супрессии иммунного ответа (англ. immune suppress); они также сцеплены с областью HLA-D. Весь комплекс HLA состоит из 2 – 3 млн пар нуклеотидов.
Структура антигенов МНС класса I такова (рис. 63). Они представляют собой димерные гликопротеиды, которые состоят из тяжелой и легкой полипептидных цепей. Тяжелая цепь (45 кД) состоит из трех глобулярных внеклеточных (α1, α2, α3), гидрофобного трансмембранного и цитоплазматического доменов. К домену α1 с помощью N-гликозидной связи присоединяется короткая боковая углеводная цепочка. Домены α2 и α3 зафиксированы дисульфидными связями. С доменом α3 нековалентно связана легкая полипептидная цепь β-микроглобулин (11,6 кД), она кодируется геном, расположенным вне МНС. Детерминанты (эпитопы), распознаваемые антителами к антигенам класса I, расположены на внеклеточных доменах.
Антигены МНС класса II (Iα-антигены) состоят из двух пересекающихся полипептидных цепей: a (35 кД) и β (25 кД). Каждая цепь имеет два внеклеточных, гидрофобный трансмембранный и цитоплазматический домены. С помощью гидрофобных трансмембранных доменов полипептидные цепи «заякориваются» в мембране. В составе полипептидных цепей антигенов класса II и a-цепи антигенов класса I имеются константные домены (т. е. домены с постоянными аминокислотными последовательностями) и вариабельные (т. е. с вариабельными аминокислотными последовательностями) домены. Распознавание и связывание ими чужеродных антигенов, которые они затем представляют иммунокомпетентным клеткам, осуществляются особыми активными центрами, которые формируются за счет вариабельных доменов (один – от α-цепи, а другой – от β-цепи), соединенных на дне «щели» неспирализованной области, которая образуется сегментами обеих цепей. Антигены МНС класса I определяют индивидуальную антигенную специфичность, и они представляют любые чужеродные антигены Т-цитотоксическим лимфоцитам.
Рис. 63. Структура антигенсвязывающих участков молекул HLA класса I (а) и класса II (б) по Бьоркману (1987) и схема строения тримолекулярного комплекса (в), с дополнениями к схеме в обзоре Нельсон (1990):
а, б: 1 – альфа-спирали; 2 – платформа из восьми полос, образованная бета-складками дистальных доменов молекул HLA; в: 1 – антигенпредставляющая клетка; 2 – Т-лимфоцит; 3 – платформа антигенсвязывающего участка молекулы HLA класса II, образованная бета-складками ее дистальных доменов; 4 – альфа-спиральные структуры дистальных доменов молекулы HLA класса II, образующие боковые стенки углубления, в котором помещается антиген – 5; 6 – дезетоп; 7 – гистотоп; 8 – Т-клеточный рецептор; 9 – CD4-молекула (из обзора Сартаковой М. Л., Коненкова В. И., Успехи соврем. биол., 1997, т. 117, вып. 5, с. 568)
Назначение антигенов МНС класса II заключается в том, что они обеспечивают взаимодействие между макрофагами и В-лимфоцитами. Эти антигены необходимы на всех стадиях иммунологического процесса: на стадии представления антигена макрофагами Т-лимфоцитам, на стадии межклеточного иммунологического взаимодействия между макрофагами, Т– и В-лимфоцитами и на стадии дифференцировки иммунокомпетентных клеток. Антигены МНС класса II участвуют в формировании всех видов иммунного ответа: противомикробного, противоопухолевого, трансплантационного и др. На мембранах клеток-носителей антигены класса II располагаются независимо от антигенов класса I, рецепторных иммуноглобулинов и Fc-рецепторов. Количество антигенов класса II на мембранах фагоцитов возрастает при их активировании и в результате действия лимфокинов.
Структуры, с помощью которых белки МНС класса II и класса I связывают антигены, по уровню специфичности уступают только активным центрам антител.
Для обнаружения и типирования антигенов системы HLA вначале использовали метод агглютинации лейкоцитов, а сейчас используют в основном метод комплементзависимой цитотоксичности. С этой целью вначале лимфоидные клетки инкубируют с различными разведениями аллоиммунных сывороток, а затем с комплементом. Если искомый антиген присутствует на поверхности клетки, то произойдет ее лизис и гибель, опосредованная комплементом. Гибель клеток определяют либо биоскопически (по включению витального красителя), либо по выходу из предварительно меченных клеток изотопа.
С системой МНС связаны следующие иммунологические свойства:
1. Интенсивное отторжение трансплантатов тканей.
2. Стимуляция образования антител.
3. Стимуляция реакции в смешанной культуре лимфоцитов (стимуляция бласттрансформации).
4. Реакция «трансплантат против хозяина».
5. Клеточная реакция лимфолиза.
6. Контроль силы иммунного ответа (Ir-гены) и супрессия иммунного ответа (Is-гены).
7. Контроль синтеза некоторых компонентов системы комплемента (С2, С4А, С4В, В7).
Проявление этих свойств определяется генами класса I и класса II в неодинаковой степени (табл. 10). В общей сложности аллели локусов HLA-A и HLA-B определяют синтез более 70 различных по специфичности трансплантационных антигенов. Однако гаплотип, то есть набор локусов МНС, наследуемый от одного из родителей, всегда представлен одним из локусов HLA-A и одним из локусов HLA-B. Поэтому в парной хромосоме каждого человека может быть не менее двух (если гаплотипы обоих родителей идентичны) и не более четырех (если гаплотипы различаются по всем четырем локусам) трансплантационных антигенов HLA-A и HLA-B. Из-за большого количества аллелей изоантигенов МНС вероятность подбора двух людей с одинаковыми трансплантационными антигенами крайне незначительна. В случае редких гаплотипов вероятность обнаружения двух людей с одинаковым фенотипом, согласно расчетам А. Данссета, равна 1: 7000.
Определение антигенов гистосовместимости имеет первостепенное значение при пересадке тканей. Чем больше совпадение донора и реципиента по системе HLA, тем лучше приживается и дольше сохраняется трансплантат. Поэтому создаются специальные банки, содержащие сведения о генотипах трансплантационных антигенов у тех лиц, которые нуждаются в пересадке тканей и органов.
Изучение антигенов гистосовместимости представляет большой интерес также и потому, что обнаружена статистически достоверная корреляция между некоторыми антигенами HLA и наклонностью лиц, у которых они имеются, к определенным болезням (табл. 11).
Таблица 10
Связь между свойствами МНС и классами генов
* Рестрикция (англ. restriction – ограничение) – способность продуктов генов МНС ограничивать функции Т-лимфоцитов в индукции, межклеточной кооперации и эффекторных механизмах иммунного ответа. Элементами рестрикции Т-цитотоксических лимфоцитов являются белки МНС класса I, Т-хелперов – белки МНС класса II.
Таблица 11
Взаимосвязь между некоторыми типами аллелей HLA и предрасположенностью их носителей к определенным болезням
Например, 88 – 96 % людей, страдающих анкилозирующим спондилитом, имеют аллель HLA-B27. Хотя людей с такими аллелями встречается немного (8 – 12 % здоровых европейцев), но степень риска заболеть этой болезнью у них составляет 90 %. У лиц, имеющих аллели HLA-A3, выявляется иммунологическая дефектность в отношении некоторых вирусов. Причины такой связи между типами аллелей HLA и наклонностью их носителей к тем или иным заболеваниям в настоящее время интенсивно изучаются. Очевидно, у таких людей существует какая-то генетически обусловленная предрасположенность к возникновению таких болезней.
Глава 31
Приобретенный иммунитет. Формы иммунного ответа. Антитела
Возможны следующие формы иммунного ответа на проникновение антигена в организм: биосинтез антител, образование клеток иммунной памяти, реакция гиперчувствительности немедленного типа, реакция гиперчувствительности замедленного типа (в том числе трансплантационный иммунитет), иммунологическая толерантность, идиотип-антиидиотипические отношения.
Антитела являются уникальными сывороточными белками – глобулинами, которые вырабатываются в ответ на поступление в организм антигена и способны с ним специфически взаимодействовать. При электрофорезе сыворотки антитела мигрируют в составе γ-глобулинов, поэтому ранее их называли гамма-глобулинами. В соответствии с международной классификацией, ныне совокупность сывороточных белков, обладающих свойствами антител, называют иммуноглобулинами и обозначают символом Ig.
