Рис. 71. Схема происхождения и дифференцировки клеток-эффекторов иммунной системы (ВОЗ, 1978).
HSC – костно-мозговая стволовая кроветворная клетка; LSC – лимфоидная стволовая клетка; PTC – предшественник Т-клеток; PBC – предшественник В-клеток; TE – Т-эффекторы; TH – Т-хелперы; TS – Т-супрессоры; CFUc – кроветворный предшественник макрофагов; PC – плазматическая клетка; EC – эпителиальная клетка; THF – тимусный гуморальный фактор
Вместе с тем T– и B-клетки являются двумя частями единой иммунной системы организма. Поэтому деление иммунитета на гуморальный и клеточный носит весьма условный характер, так как антитела синтезируются В-клетками, а Т-лимфоциты и другие клетки осуществляют свою иммунокомпетентность через синтезируемые ими гуморальные факторы (цитокины, лимфокины, интерлейкины и др.).
Координированное взаимодействие макрофагов, Т– и В-лимфоцитов при встрече с антигеном обеспечивает выдачу адекватного иммунного ответа.
Глава 36
Кооперативное взаимодействие макрофагов, Т– и В-лимфоцитов в выдаче иммунного ответа
Исходным этапом иммунного ответа, который завершается биосинтезом антител, является поглощение антигена, его процессинг и представление.
Под процессингом антигена понимают такую его переработку А-клеткой, в результате которой обнажаются и связываются с белками МНС класса II (или класса I)
пептидные фрагменты антигена, необходимые для представления другим иммунокомпетентным клеткам.
Дело в том, что в подавляющем большинстве случаев для активации Т-клеток антиген должен быть представлен в виде коротких пептидов, в то время как антитела и В-клетки (рецепторы В-клеток – это тоже антитела) распознают структуру поверхностного детерминанта нативного антигена. Функции процессинга и представления антигена в комплексе с белками МНС класса II выполняют активированные макрофаги, В-лимфоциты, дендритные клетки селезенки, а также эпителиальные, эндотелиальные клетки, астроциты, клетки Лангерганса кожи и купферовские клетки печени. Поэтому они и получили название антигенпредставляющих, или А-клеток (вспомогательных клеток, англ. accessory – вспомогательный). Основная роль в процессинге и представлении антигена принадлежит макрофагам. В структуре молекулы МНС класса II имеется специальный центр, способный связывать чужеродные антигены. Образование комплекса: белок МНС класса II + антигенный пептид происходит внутри клетки, куда антиген попадает в результате рецепторопосредованного эндоцитоза, и где он подвергается процессингу, а представление процессированного антигена белками МНС класса II – на мембране А-клетки (макрофага).
Кратко схема кооперативного взаимодействия макрофагов, Т– и В-лимфоцитов и выдачи иммунного ответа может быть описана следующим образом.
1. Патоген поглощается макрофагом.
2. Макрофаг осуществляет процессинг антигена.
3. Макрофаг с помощью белка МНС класса II представляет процессированный антиген Т-лимфоцитам (хелперам).
4. Т-хелпер узнает представленный антиген с помощью собственного белка МНС класса II и активируется (синтезирует факторы роста, дифференцировки и иные для В-лимфоцитов и других Т-клеток).
5. Антиген распознается и В-лимфоцитом, который также несет процессированный антиген и активируется (на его мембране синтезируются рецепторы для различных интерлейкинов: факторов активации, роста, дифференцировки и др.).
6. Активированный В-лимфоцит размножается и дифференцируется в антителообразующие клетки и клетки памяти. Клон антителообразующих клеток секретирует антитела в большом количестве.
7. Антитела связываются с антигеном и таким образом маркируют его для узнавания другими компонентами иммунной системы. Антитела сами не разрушают бактерии. Взаимодействуя с ними, они делают их более доступными для фагоцитоза. Выбрасываемые фагоцитами бактериальные антигены связываются антителами, образуются циркулирующие иммунные комплексы, благодаря им антигены выводятся из организма. Разрушение бактерий осуществляется также с помощью системы комплемента. С появлением антител она мобилизуется по классическому пути. Формируется очаг воспаления, происходит активирование других макрофагов. Феномен иммунного прилипания повышает активность макрофагов. Макрофаги, синтезируя отдельные компоненты системы комплемента, усиливают его активность. Происходит замыкание связи между системами макрофагов и комплемента. Чужеродные антигены, в особенности вирусные, активируют систему интерферонов. В работу включается и главная система гистосовместимости, ее третий локус, отвечающий за синтез некоторых компонентов системы комплемента. При участии белков МНС класса I Т-киллерам представляются чужеродные вирусные, бактериальные и другие антигены. Т-киллеры распознают эти комплексы, атакуют и разрушают инфицированные чужеродными агентами клетки.
Таким образом, в формирование иммунного ответа включаются все звенья иммунной системы: системы макрофагов, Т– и В-лимфоцитов, комплемента, интерферонов и главная система гистосовместимости.
Глава 37
Роль цитокинов, лимфокинов, интерлейкинов в регуляции активности иммунной системы
Для всех форм иммунного ответа требуется согласованное взаимодействие основных факторов иммунной системы: макрофагов, В-лимфоцитов, Т-лимфоцитов, NK-клеток, нулевых клеток (К-клеток), системы комплемента, интерферонов, главной системы гистосовместимости, а также антител. Взаимодействие между ними осуществляется с помощью разнообразных синтезируемых и секретируемых медиаторов. Все иммунокомпетентные клетки несут на своих мембранах уникальные рецепторы, с помощью которых они распознают и воспринимают сигналы от других иммунных клеток, перестраивают свой метаболизм, синтезируют или устраняют свои собственные рецепторы. Благодаря этим химическим сигналам-медиаторам все клетки иммунной системы функционируют как хорошо отлаженный симфонический оркестр, в котором в качестве дирижеров постоянно выступают то одна, то другая, а чаще всего – одновременно несколько ее частей. Благодаря прямой и обратной связи между различными субпопуляциями клеток иммунной системы, осуществляемой как путем прямого контакта, так и через различные факторы активации, пролиферации, дифференциации и презентации (представления), обеспечивается устойчивый механизм саморегуляции всей иммунной системы. Медиаторы, вырабатываемые клетками иммунной системы и участвующие в регуляции ее активности, получили общее название цитокинов (греч. kytos – клетка, kineo – приводить в движение). Их подразделяют на монокины – медиаторы, продуцируемые моноцитами и макрофагами, и лимфокины – медиаторы, секретируемые активированными лимфоцитами. Лимфокины представляют собой белки и пептиды, не относящиеся к иммуноглобулинам. Для тех лимфокинов, которые химически идентифицированы и получены в чистом виде, в 1979 г. было предложено название интерлейкинов, они обозначаются номерами – 1 – 20.
Интерлейкины – семейство биологически активных гормоноподобных белковых молекул, различных по структуре и функциям, которые участвуют в регуляции иммунитета и воспалительных процессов. В отличие от антител их структура не определяется структурой антигена, индуцирующего их синтез и секрецию. Синтез интерлейкинов побуждается действием не только антигенов, но и других факторов, в том числе и самих интерлейкинов. Они синтезируются при различных иммунных ответах, инфекционных процессах, повреждении тканей.
Все интерлейкины полифункциональны, а их действие опосредуется различными клеточными поверхностными рецепторами. Наиболее полно изучены следующие интерлейкины.
Интерлейкин-1 (IL-1). Белок с молекулярной массой 17,5 кД, синтезируется макрофагами, моноцитами, дендритными, эндотелиальными и эпителиальными клетками, NK-клетками, фибробластами, астроцитами. IL-1 является фактором активации лимфоцитов, кофактором роста и созревания Т– и В-лимфоцитов. Активирует Т– и В-лимфоциты, NK-клетки, вызывает хемотаксис макрофагов, нейтрофилов и лимфоцитов, обладает пирогенным действием. IL-1 индуцирует синтез IL-2, IL-4, IL-6, γ-интерферона, экспрессию рецепторов IL-2. Существует два варианта интерлейкина-1 – IL-1α и IL-1β; они кодируются разными генами. Синтез IL-1 индуцируется ЛПС, митогенами, а также нейро– и иммунопептидами.
Интерлейкин-2 (IL-2). Белок с молекулярной массой 15 кД. Синтезируется только активированными Т-клетками, стимулирует рост и созревание активированных Т-клеток и образование ими лимфокинов; стимулирует активность Т-цитотоксических клеток, NK-клеток, моноцитов. Является кофактором пролиферации В-лимфоцитов, стимулирует их созревание и защищает клетки от апоптоза.
