Индукция супрессии на антигены подавляется клетками Т-контрсупрессорами. Выраженность супрессии иммунного ответа, возможно, связана с генами Ity и Lps.
Изучение системы генов восприимчивости мышей к S. typhimurium показало, что эти гены контролируют все иммунологические реакции животного против возбудителя. Защита от возбудителя в месте его проникновения через слизистые оболочки, кроме секреторных IgA, контролируется геном Lps, подавление его размножения в системе мононуклеарных фагоцитов в ранней стадии – геном Ity. На поздних стадиях инфекции важную роль в механизмах защиты играют гены xid, nu, Ity-2 и другие категории генов, контролирующих иммунологические реакции организма.
Вряд ли можно сомневаться в том, что аналогичные гены, определяющие предрасположенность к различным заболеваниям или контролирующие их развитие по сильному или слабому типу, имеются и у человека. В частности, давно установлено, что у людей с разной системой изоантигенов эритроцитов существует неодинаковая генетическая предрасположенность к тем или иным инфекционным заболеваниям. Например, лица с группой крови А более устойчивы к брюшному тифу, но у них чаще формируется хроническое бактерионосительство S. typhi. У лиц, имеющих группу крови 0, такое бактерионосительство наблюдается наиболее редко. Тяжелые гнойно-септические заболевания, в том числе стафилококковой природы, чаще бывают у лиц, имеющих группу крови А и АВ, и реже у людей с группой крови 0 и В.
Установлена также определенная генетическая предрасположенность к тем или иным заболеваниям у людей с определенным фенотипом главной системы гистосовместимости (HLA). Например, опасность заболеть анкилозирующим спондилитом у лиц с фенотипом HLA-B27 составляет 90 %. Люди с этим фенотипом чаще болеют инфекционным иерсиниозным артритом и болезнью Рейтера. Лица с фенотипами HLA-A2, HLA-B5, HLA-B12 значительно чаще по сравнению с другими людьми болеют ревматизмом, гломерулонефритом и рожистым воспалением. Лица с фенотипом HLA-Bw15 в 6 раз, а с фенотипом HLA-B12 в 3 раза более подвержены опасности заболеть менингококковыми инфекциями, чем лица с фенотипом HLA-A1.
Механизмы, определяющие такую зависимость между предрасположенностью людей к различным заболеваниям, генами главной системы гистосовместимости и антигенами эритроцитов крови, сейчас интенсивно изучаются.
В свете этих новых данных открываются и новые пути фенотипической коррекции генетического контроля иммунного статуса организма.
Глава 40
Болезни иммунной системы (иммунодефицитные болезни)
Под болезнями иммунной системы понимают такие ее нарушения, которые препятствуют распознаванию и уничтожению всего чужеродного, что возникает в организме (мутантные клетки) или проникает в него (бактерии, вирусы и другие чужеродные антигены). Иммунодефицитные заболевания характеризуются снижением или полным отсутствием иммунного ответа в результате нарушения какого-то звена (звеньев) иммунной системы:
1. Дефицит функции тимуса.
2. Дефицит В-клеток. Дефекты стволовых костно-мозговых клеток. Дефицит антител.
3. Нарушение функции Т-клеток. Дефицит Т-клеток.
4. Одновременный дефицит Т– и В-клеток.
5. Дефицит макрофагов и других А-клеток.
6. Дефицит системы комплемента.
7. Дефицит системы интерферонов.
8. Те или иные аллельные факторы главной системы гистосовместимости.
9. Дефицит системы интерлейкинов.
Различают первичные и вторичные иммунодефицитные заболевания. Первичные иммунодефициты возникают в результате генетических нарушений, наступающих в стволовых клетках костного мозга или в системах Т– или В-лимфоцитов, или в обеих этих системах, или в других лимфоидных клетках (гранулоцитах), т. е. они являются генетически детерминированными болезнями иммунной системы. Вторичные иммунодефициты обусловлены поражением первоначально нормальной иммунной системы.
Первичные иммунодефициты сохраняются в течение всей жизни, но если они не распознаны и не лечены, больной может погибнуть. До 50-х гг. XX в. большинство таких больных умирало раньше, чем им ставили диагноз. Только после разработки методов диагностики первичных иммунодефицитов и способов их лечения (применение иммуноглобулинов, тимусных гормонов, антибиотиков, пересадка тимуса и т. п.) появилась возможность продления жизни больных. Известно около 20 форм первичных иммунодефицитов, связанных с нарушениями в системах Т– или В-клеток, или в обеих системах, или в системах других лимфоидных клеток. Они классифицируются в зависимости от типа нарушенных иммунных функций.
Дефицит лимфоцитов, макрофагов, антителообразующих клеток, гранулоцитов – это клеточная форма иммунодефицита. Больные с дефицитом Т-лимфоцитов особенно предрасположены к инфекционным заболеваниям. Многие вирусы могут вызывать у них из-за отсутствия Т-киллеров смертельное заболевание.
Большинство известных первичных иммунодефицитов связано с дефицитом антител. У таких больных очень низкий уровень IgG, IgA, IgM. Примерно у 25 % больных с первичным иммунодефицитом отсутствуют антитела, Т– и В-лимфоциты, поэтому они более всего восприимчивы к различным микроорганизмам, в том числе и к слабовирулентным.
Из числа первичных иммунодефицитов наиболее изучены следующие.
Болезнь Брутона – наследственная, сцепленная с полом гипогаммаглобулинемия, обусловленная дефектом В-клеток. У таких больных уровень IgG в крови снижен в 10 раз, а IgA и IgM – в 100 раз по сравнению с нормой, в периферической крови отсутствуют В-клетки. Однако реакции клеточного иммунитета не нарушены, у них нормально срабатывает противовирусный иммунитет (система интерферонов и Т-цитотоксических лимфоцитов).
У этих больных не образуются антитела против бактериальных инфекций, поэтому основное клиническое проявление этой формы иммунодефицита заключается в часто повторяющихся инфекциях, вызываемых гноеродными бактериями. Для их лечения и предупреждения необходимо введение массивных доз гамма-глобулина.
Швейцарская агаммаглобулинемия – наследственная, не сцепленная с полом (аутосомная) лимфопеническая агаммаглобулинемия, обусловленная дефицитом клеточного (Т-лимфоциты) и гуморального (В-лимфоциты) иммунитета. В крови абсолютная лимфопения (отсутствие Т– и В-лимфоцитов), уровень IgG, IgA и IgM очень низкий. Тимус не опускается, как в норме, и всегда имеется дефект его развития. Дети с таким иммунодефицитом не могут вырабатывать антитела и отвечать клеточными иммунными реакциями, они погибают в первые два года жизни от бактериальных или вирусных инфекций, или инфекций, вызванных Pneumocystis carinii.
Синдром третьего и четвертого глоточных мешков (синдром Ди Джорджи) – при этой форме иммунодефицита наблюдается аплазия тимуса и паращитовидных желез вследствие несостоявшегося развития третьего и четвертого глоточных мешков. У больных нарушены только клеточные механизмы иммунитета, но синтез иммуноглобулинов происходит нормально. Отсутствие клеточного иммунитета делает таких больных особо восприимчивыми к вирусным инфекциям. Самый ранний признак болезни – тетания, обусловленная недостатком кальция. На вскрытии иногда обнаруживают очень маленький тимус.
Избирательный дефицит IgA – довольно редкая форма иммунодефицита, сопутствующая чаще всего аутоиммунным болезням. Клеточные реакции иммунитета сохранены, уровни содержания в сыворотке крови IgG, IgM, IgE и IgD нормальны, но IgA отсутствуют, в том числе и секреторные антитела IgA. Поэтому больные особенно предрасположены к тем возбудителям, которые проникают через слизистые оболочки. Однако клинические симптомы IgA-агаммаглобулинемии отсутствуют.
Атаксия – телеангиэктазия – аутосомная рецессивная болезнь, связанная с дефектом развития мезенхимы. В сыворотке крови отсутствуют IgA, низкий или нормальный уровень IgG и нормальный уровень IgM. Нарушены реакции клеточного иммунитета. Тимус маленький и недоразвит, у девочек отсутствует нормальное развитие зародышевых клеток фолликулов яичников. Первым симптомом болезни является атаксия прогрессирующего мозжечкового типа. Позднее появляется кожноглазная телеангиэктазия (локальное чрезмерное расширение капилляров и мелких сосудов). Часто наблюдаются рецидивирующие респираторные инфекции, связанные с дефицитом IgA и IgE.
Иммунодефицит с тромбоцитопенией и экземой – наследственная болезнь, характеризующаяся центральной тромбоцитопенией, а также себорейными и экзематозными высыпаниями. Наиболее ранний признак – кровоточивость. В сыворотке крови – дефицит IgM. По мере развития болезни выявляются дефекты клеточного иммунитета. Больные очень предрасположены ко многим инфекциям, в особенности вызываемым грамотрицательными бактериями, а также к злокачественным лимфоретикулярным процессам.
