В марте 2000 г. был назначен генеральным директором Венчурного инновационного фонда (ВИФ), учрежденного правительством РФ при участии правительства Санкт-Петербурга.
С 23 июня 2000 по 27 июня 2003 был членом ревизионной комиссии Акционерного банка (АБ) «Россия» (совладельцы и руководители банка: Юрий Ковальчук, Виктор Мячин, Михаил Клишин, Владимир Якунин; другие члены рев. комиссии: Аркадий Буравой, Наталия Давидчук, Виталий Иванов).
В октябре 2000 г. стал почетным консулом Филиппин в Санкт-Петербурге.
С начала 2001 года – председатель научного (экспертного) совета Фонда «Центр стратегических разработок «Северо-Запад» («Центр Ковальчука»; председатель правления – Ю.Ковальчук, председатель попечительского совета – академик Александр Фурсенко). Учредителями фонда ЦСР «Северо-Запад» выступили в конце 2000 года московский фонд ЦСР (председатель совета – Герман Греф, президент – Дмитрий Мезенцев, вице-президент – Эльвира Набиуллина, председатель попечительского совета – Дмитрий Козак), АБ «Россия» (В.Ковальчук, В.Мячин), пивоваренная компания «Балтика» (Теймураз Боллоев), ЦНИИ «Гранит» (Георгий Коржавин) и ОАО «Телекомин-вест». Возглавил в ЦСР «Северо-Запад» проект «Институты развития инновационной экономики».
В декабре 2001 года был назначен заместителем министра промышленности, науки и технологий РФ (министр – Илья Клебанов). В июне 2002 года был назначен первым заместителем министра промышленности, науки и технологий РФ. После назначения вышел из ревизионной комиссии банка «Россия». 27 июня 2003 членом ревизионной комиссии банка «Россия» был вместо А.Фурсенко избран Борис Ковальчук (сын Ю.Ковальчука).
2 ноября 2003 был назначен и.о. министра промышленности, науки и технологий после отставки И.Клебанова.
13 ноября 2003 на встрече В.Путина с высшими чиновниками послужил вместе с министром по антимонопольной политике Игорем Юсуфовым и министром здравоохранения Юрием Шевченко объектом президентского раздраженного окрика: «Сюда нужно смотреть! И слушать, что я говорю!» («КоммерсантЪ», 14.11.03). Юсуфов и Шевченко, в отличие от Фурсенко, в следующий состав правительства не попали.
9 марта 2004 указом президента назначен министром образования и науки в правительстве Михаила Фрадкова.
С мая 2004 года – член Правительственной комиссии по повышению результативности бюджетных расходов.
С июня 2004 года – член Морской коллегии при Правительстве РФ.
В июле 2004 года назначен председателем российских частей Смешанной Российско-Греческой комиссии по экономическому, промышленному и научно-техническому сотрудничеству, Смешанной Российско-Австрийской комиссии по торговле и экономическому сотрудничеству и Российско-Мексиканской смешанной комиссии по экономическому, торговому, научно-техническому сотрудничеству и морскому судоходству.
На встрече с Патриархом Московским и всея Руси Алексием II в конце марта 2004 заявил о намерении продолжить курс на внедрение религиозных предметов в школах (НГ, 02.04.2004).
В конце марта – начале апреля 2004 неоднократно критиковал практику применения «единого государственного экзамена» (ЕГЭ), внедрявшегося прежним министром образования Владимиром Филипповым, и обещал, что ЕГЭ не станет единственной формой проверки знаний российских выпускников, а затем заявил, что прием в вузы по результатам массового ЕГЭ «несовместим с понятием профессионального высшего образования» («Время новостей», 7 апреля 2004).
Выступил против вариативности образования – 18 апреля 2004 подверг критике «множественность» учебников и предложил вместо этого «один-два учебника по каждому предмету и дополнительную литературу, на которые учитель сможет уверенно опираться» («Время новостей», 19.04.2004).
После назначения А.Фурсенко министром образования и науки министерство утвердило разработанный при прежнем министре Владимире Филиппове новый учебник для 10-го класса «Основы безопасности жизнедеятельности», вызвавший обвинения в распространении этнической ксенофобии, в частности по отношению к цыганам, которые в этом учебнике обвиняются в распространении в России инфекционных заболеваний («среди факторов риска, среди путей передачи инфекционных начал выделяют: контакт с бомжами, цыганами, в том числе с их одеждой, руками, предметами, которыми они пользовались… Возможны: вшивость, желудочно-кишечные, простудные заболевания, дизентерия, брюшной тиф, холера, туберкулез, грипп, сифилис, сыпной тиф»).
В феврале 2005 г. Фурсенко предложил разделить все вузы на три группы: 10–20 «мультидисциплинарных национальных университетов», 100–200 вузов второго эшелона и все остальные. По его плану, чем выше будет категория университета, тем больше будет получаемая им господдержка. Национальные университеты получат право самостоятельно определять политику своего развития, например, они смогут решать, переходить ли им на систему бакалавриата-магистратуры, определять круг и программу экзаменов. Второму эшелону будут оплачивать подготовку бакалавров и магистров, а университеты третьего уровня, по словам министра, вероятно, смогут готовить только бакалавров: «Это как в спорте, ни у кого же не возникает вопросов, почему одни команды играют в высшей лиге, а другие – только во второй… Мы проведем ранжирование на основании четких и всем понятных критериев, и университеты смогут переходить из одной лиги в другую». (Ведомости, 14 февраля 2005).
17 февраля 2005, выступая в США, сказал: «Качество образования в России падает, и мы теряем конкурентоспособность, но признание этого позволит изменить ситуацию к лучшему». По его словам, проводимая в России реформа системы образования должна «определить среди российских вузов лидеров» в области образовательных услуг и увеличить их финансирование. (РИА Новости, 18 февраля 2005).
4 апреля 2005 г. депутат Государственной Думы от КПРФ Олег Смолин объявил о создании всероссийского общественного движения «Образование для всех» специально для борьбы против политики Фурсенко. В проекте декларации, подготовленной к учредительному съезду, было записано, что движение призвано остановить «бюрократические контрреформы» Минобрнауки, а именно не допустить, чтобы российское образование стало платным.
Претензии Смолина к Минобрнауки, изложенные в декларации, касались в основном планов по изменению финансирования учебных заведений, в первую очередь вузов. Министерство собиралось раздать бюджетные деньги лишь вузам, доказавшим качество обучения, урезав содержание «неэффективных» вузов. Таким вузам будет предложено привлекать деньги из частных источников, изменив для этого форму собственности. По мнению Смолина, новый статус вузов – первый шаг к их приватизации, которая закроет путь к высшему образованию «Ломоносовым из регионов». (Коммерсант, 5 апреля 2005)
Другим доказательством того, что государство намерено устраниться от образования, Смолин считал «насильственный бакалавриат»: расчленение высшего образования на четырехлетний бакалавриат (для всех) и двухлетнюю магистратуру (для избранных) просто сократит расходы бюджета и наводнит страну недоучками. Таким же образом, по мнению авторов декларации, дело обстоит и в школе: намерение министерства уменьшить школьную нагрузку на 25 % означает скрытую коммерциализацию школы, поскольку эти уроки не отменят, а просто превратят в платные факультативы. (Коммерсант, 5 апреля 2005)
В ответ Фурсенко обвинил Смолина в том, что тот «во многом сам придумывает предпосылки, с которыми потом предлагает бороться». (Коммерсант, 5 апреля 2005).
С октября 2005 года – член Совета при Президенте Российской Федерации по реализации приоритетных национальных проектов.
В октябре 2005 г. бывший министр образования РФ Эдуард Днепров, комментируя слова Фурсенко о том, что от термина «бесплатное образование» надо уходить, поскольку такого все равно не бывает: за образование платит либо государство, либо бизнес, либо сам учащийся, сказал: «Это или дремучая некомпетентность, или беззастенчивая ложь! Ведь государство платит за образование за счет средств налогоплательщиков. Люди уже так или иначе заплатили за обучение своих детей, но псевдореформаторы пытаются заставить их платить второй раз». (АиФ, № 41,2005).
С ноября 2005 года – член Правительственной комиссии по инвестиционным проектам, имеющим общегосударственное значение.
С января 2006 года – председатель Межведомственной рабочей группы по приоритетному национальному проекту «Образование» при Совете при президенте РФ по реализации приоритетных национальных проектов.
С мая 2006 года – член Правительственной комиссии по делам несовершеннолетних и защите их прав.
С июня 2006 года – заместитель председателя Правительственной комиссии по противодействию злоупотреблению наркотическими средствами и их незаконному обороту.
9 октября 2007 г. Путин подверг жесткой критике Министерство образования и науки за недочеты при формировании госзаказа на подготовку специалистов для регионов. «Зачем такой заказ, который не соответствует потребностям региона? – спросил Путин у Фурсенко на заседании Совета законодателей. – Я не понимаю, как вы готовите заказ, если у вас есть подозрения, что за многими регионами стоит лоббизм отдельных вузов, которые не хотят перестраиваться и которым легче работать по старым лекалам, а такая опасность существует, но вы из Москвы не всегда гибко реагируете». (РИА Новости, 9 октября 2007)