Рис. 4.1
Ансел Киз в Андах. У Киза (лежит на спине) берут кровь на высоте 6138 м, чтобы проверить, как организм реагирует на большие высоты
Из работы Keys, A. (1936) «The Physiology of Life at High Altitudes». Scientific Monthly 43(4): 309
Второй по распространенности элемент одиссеи любого ученого – это инстинктивная прозорливость (серендипность). Вспомните злых котов Кеннона, книгу о леммингах, которую Элтон купил в Тромсё, странную кривую роста, обнаруженную Моно. Для Киза подобную роль сыграл вызов из армии. В течение шести дней, проведенных у самой вершины Ауканкильча, Киз и Мэтьюз были вынуждены питаться только сублимированной пищей, запивая ее водой. Разумеется, такой ценный опыт был интересен армейским снабженцам. Когда в Европе началась война, военные сочли, что целесообразно разработать какой-либо легкий непортящийся паек, которым могли бы питаться десантники, дожидаясь подхода основных сил. Поэтому Киза вызвали на консультацию в квартирмейстерскую службу Министерства обороны.
К тому времени Киз перебрался в Университет Миннесоты. К нему в Миннеаполис прибыл полковник, и они вместе пошли за покупками в лучший гастроном городов-близнецов. Потом они распределили еду по бумажным пакетам и отнесли их на местную военную базу для испытаний. После дальнейших исследований, проводившихся на военной базе Форт-Беннинг, штат Джорджия, были определены ингредиенты пайка энергетической ценностью около 3000 калорий. Туда входили: кусок сухой колбасы или банка консервов, сухари, плитка шоколада, полоска жевательной резинки, спички и пара сигарет. Все это упаковывалось в непромокаемый пакет, помещавшийся в кармане. Этот паек стали производить под названием «К-рацион» (где «К» предположительно означало «Киз»), к 1944 г. было выпущено более 100 млн таких пайков.
После войны Киз сконцентрировался на других проблемах. Его заинтересовала статистика из охваченной голодом Европы: там значительно снизилась смертность от сердечных заболеваний, тогда как многие знаменитые американцы умирали от сердечного приступа. Почему у некоторых мужчин случается приступ, а у других нет? Киз набрал мужчин-добровольцев из Миннеаполиса в возрасте от 44 до 55 лет и окрестностей в количестве 281 человек и начал лонгитюдное исследование. Его интересовало, как риск сердечного приступа соотносится с 60 различными факторами, в частности с диетой.
Пока шло миннесотское исследование, Киз ездил по всему миру с лекциями о сердечных приступах. Когда коллега из Неаполя заявил, что в это городе сердечные приступы не представляют особой проблемы, Киз отнесся к этому скептически и решил изучить вопрос. Исследовав группу неапольских пожарных, он обнаружил, что у них в крови гораздо меньше холестерина, чем у американских бизнесменов. Мало холестерина было и у испанских бедняков. Киз счел, что корреляция очевидна: богачи питались более жирной пищей, поэтому у них повышалась вероятность сердечного приступа.
Но коллеги-врачи скептически восприняли идею о связи между диетой, уровнем холестерина в сыворотке крови и сердечными приступами. Поэтому Киз и его соратники организовали беспрецедентное по масштабу международное исследование риска сердечных заболеваний, в котором участвовали более 12 000 мужчин из различных стран мира: Югославии, Италии, Греции, Финляндии, Нидерландов, Японии и США. Рацион в этих странах очень различается. «Исследование семи стран» началось в 1958 г., мужчины должны были проходить обследование каждые пять лет.
В 1963 г. были получены результаты обоих исследований. Наблюдая предпринимателей из Миннесоты в течение 15 лет, Киз выявил основной фактор риска, связанный с сердечными приступами: уровень холестерина в сыворотке крови. У мужчин, имевших более 260 мг холестерина на 100 мл крови, риск сердечного приступа был впятеро выше, чем у мужчин с уровнем холестерина менее 200. «Исследование семи стран», когда были подведены итоги первых пяти лет, показало такой же результат. Например, у жителей восточной Финляндии уровень холестерина составлял в среднем 270 мг, и они умирали от сердечного приступа в среднем впятеро чаще хорватов, уровень холестерина в крови которых не превышал 200 мг.
Теперь Киз располагал серьезными доказательствами, что люди заболевают из-за особенностей своего рациона питания. К тому времени уже на протяжении полувека было известно, что в атеросклеротических бляшках со стенок аорты содержалось как минимум в 20 раз больше холестерина, чем в нормальных тканях аорты. Если животные получали много холестерина с пищей, у них развивались гиперхолестеринемия и атеросклероз. Но именно вышеупомянутые крупномасштабные эпидемиологические исследования помогли обосновать связь между высоким уровнем холестерина и сердечным приступом у человека, привлечь внимание к этому риску.
Однако эти корреляции не объясняли, как лечить сердечников, чтобы восстановить их здоровье. Холестерин – это не угроза, от которой нужно просто избавиться, молекула холестерина жизненно важна. Это важнейший компонент мембран всех животных клеток, он помогает создавать барьеры между отдельными клетками и средой, в которой они находятся. Холестерин модулирует текучесть мембраны и подвижность других молекул внутри нее. Более того, холестерин – представитель важного класса молекул, стеринов, являющихся предшественниками гормонов-стероидов, в том числе кортизола, половых гормонов тестостерона и эстрогена. Также холестерин входит в состав желчи, критически важной для пищеварения. Итак, важная проблема заключалась в следующем: как поддерживать безопасный для здоровья уровень стеринов, то есть гомеостаз холестерина. В начале 1960-х сердечные заболевания являлись основной причиной смерти среди взрослых американцев. Чтобы переломить ситуацию (если это вообще было возможно), требовалось знать законы регуляции холестерина.
Важнейшие сведения о регуляции холестерина удалось получить благодаря двум молодым врачам, которые, вдохновившись идеями Моно и Жакоба, решили действовать точно так же. Во-первых, они стали работать над проблемой сообща. Во-вторых, решили изучать таких людей, у кого была нарушена регуляция синтеза ферментов – как и у конститутивных бактерий-мутантов, с которыми работали Моно и Жакоб. Затем, анализируя эти человеческие мутации, они методично выстроили логику регуляции холестерина. Ровно через два года после Моно и Жакоба эти двое также отправились в Стокгольм – получить свои Нобелевские премии.
Джо Голдштейн и Майк Браун познакомились в 1966 г., еще будучи интернами в Общеклинической больнице штата Массачусетс в Бостоне, где посменно дежурили в палате интенсивной терапии. Хотя Голдштейн вырос в небольшом городке в штате Южная Каролина, а Браун – в Нью-Йорке и Филадельфии, они сразу нашли общий язык. После длительных дежурств они, в отличие от других молодых врачей, подолгу обсуждали, какие патологии могут быть связаны с теми случаями, что им приходится наблюдать.
Отработав практику в Бостоне, оба перебрались в Национальные институты здравоохранения (NIH) в город Бетесда, штат Мэриленд, где стали клиническими наблюдателями, которые должны были не только заниматься исследованиями, но и вести пациентов. Голдштейн получил назначение в Национальный институт сердца. В самом начале работы ему попались двое особых пациентов – шестилетняя девочка и ее восьмилетний брат, оба ребенка страдали от сердечных приступов. Для Голдштейна это был настоящий момент истины.
Брат и сестра попали в больницу NIH, так как страдали заболеванием под названием «семейная гиперхолестеринемия». Эта наследственная болезнь встречается в двух формах. Первая, гетерозиготная, встречается примерно у одного из 500 человек. У таких людей есть одна копия мутантного гена, из-за которого уровень холестерина держится в диапазоне 300–400, сердечные приступы у них начинаются уже в возрасте около 35 лет. Совсем редко встречается гомозиготная форма, примерно один случай на 1 млн человек. Эти больные имеют две копии мутантного гена, у них совершенно астрономический уровень холестерина (около 800), и сердечные приступы у них начинаются уже в пятилетнем возрасте.
У брата с сестрой из Техаса была именно тяжелейшая гомозиготная форма. Голдштейн рассказал Брауну о детях, и они оба стали размышлять, какой дефект мог спровоцировать такой зашкаливающий уровень холестерина. Несмотря на то что оба были загружены работой в NIH, молодые врачи находили время на вечерние курсы по различным дисциплинам. На одном из этих курсов подробно обсуждались идеи Моно и Жакоба о регуляции. В университете Голдштейн и Браун выучили, что синтез холестерина подчинялся обратной регуляции: когда собак кормили пищей с высоким содержанием холестерина, синтез холестерина в организме угнетался. Может быть, предположили двое врачей, у пациентов с семейной гиперхолестеринемией нарушена обратная регуляция холестерина?
