Св. Гурий получил от царя и митрополита при отправлении в Казань особый «Наказ» — инструкцию об обращении в православную веру татар. «Наказ» был скорее всего составлен митрополитом Макарием и является замечательным документом, отражающим глубокий и подлинно духовный подход к делу православной миссии. «Наказ» требует, чтобы татары были приводимы к крещению не страхом, а любовью. Наиболее ревностные и талантливые должны обучаться после крещения при архиерейском доме. Других же для научения велено было направлять в монастыри. Не только новокрещеных, но и некрещеных татар архиепископ должен принимать к трапезе, угощать и покоить, говорить с ними с кротостью и приводить их к христианской вере тихой и умиленной беседой. Владыка должен, согласно «Наказу», ходатайствовать за осужденных, причем, не только из числа крещеных, но и некрещеных. Мало того, архиепископ должен вступаться и за тех, за кого не ходатайствуют даже собратья-мусульмане (если только это не самые тяжкие преступники). Святитель Гурий в дальнейшем неуклонно проводил в жизнь эти положения «Наказа», что немало способствовало привлечению татар в лоно Церкви. Особое внимание Гурий уделял основанию новых монастырей, которые играли важнейшую роль в деле распространения христианства среди народов Поволжья. По просьбе Гурия царь наделил Зилантов монастырь в Казани и другие поволжские обители землями, дабы они имели достаточно средств на устроение монастырских школ, ставших подлинными миссионерскими центрами этого края.
Деятельность св. Гурия была чрезвычайно плодотворной, хотя ему приходилось совершать свое служение, превозмогая тяжкие болезни. Последние три года из тех шести, в течение которых святитель управлял Казанской епархией, Гурий был столь немощен, что его лишь в великие праздники приносили в храм, где он, сидя или даже лежа, присутствовал за литургией (в храме на Арском кладбище в Казани доныне при мощах св. Гурия хранится имеющий очень своеобразную форму посох св. Гурия, на который больной архиерей мог опереться всем телом, стоя за богослужением). Скончался великий подвижник и апостол Казанского края почти одновременно со св. митрополитом Макарием — 4 декабря 1563 года.
Ближайшими помощниками св. Гурия Казанского были архимандриты Герман и Варсонофий. Оба они позднее были удостоены епископского сана и впоследствии, как и Гурий, причислены к лику святых. Св. Герман (в миру Григорий) происходил из боярской фамилии Садыревых-Полевых, которая вела свою родословную от Смоленских князей. Григорий также был пострижен в монашество в Иосифо-Волоколамском монастыре во время игуменства там св. Гурия. Здесь они стали близкими друзьями и единомышленниками. Недолгое время Герман управлял в качестве архимандрита Старицким Успенским монастырем, а затем, как и Гурий, ушел на покой в родную Волоцкую обитель. После поставления Гурия на Казанскую кафедру, Герман стал его ближайшим помощником, заслужив репутацию мужа «чистаго и воистину святаго жительства». Ему было поручено управление Свияжским монастырем, важным миссионерским центром. После смерти Гурия Герман в 1564 г. стал его преемником на Казанской кафедре. В 1566 г. Иоанн Грозный сделал его нареченным митрополитом (если верить сообщению князя Курбского) и призвал в Москву. Но царь получил в его лице строгого обличителя своих опричных беззаконий. Св. Герман был сведен царем с митрополичьего двора прежде его интронизации и скончался в Москве в 1567 году при весьма загадочных обстоятельствах (скорее всего, он умер насильственной смертью).
Другим соратником св. Гурия был св. Варсонофий. Он был сыном священника Василия из Серпухова. Промыслом Божиим он уже с ранних лет был уготовлен к миссионерскому подвигу среди татар. В юности, после очередного их набега на Русь, молодой попович попал в плен и находился в татарской неволе три года, пока отец не выкупил его. За время пребывания в плену будущий святитель изучил татарский язык, познакомился с мусульманским учением и обычаями татар, что позднее помогло ему на миссионерском поприще. После возвращения из плена юноша постригся в московском Спасо-Андрониковом монастыре. Позднее Варсонофий стал настоятелем Николо-Пешношского монастыря близ Дмитрова. После учреждения Казанской архиепископии Варсонофий был направлен в помощники св. Гурию. Здесь он стал основателем и устроителем Казанского Спасо-Преображенского монастыря, который долгие годы являлся важнейшим духовным центром Казанского края. Прекрасно говоривший по-татарски и разбиравшийся в исламском учении Варсонофий проводил беседы и диспуты, плодом чего было привлечение множества татар в Православие. В 1567 г. он был рукоположен во епископа Тверского. Тверской епархией святитель управлял недолго, до 1571 г., после чего вернулся в Казань, где жил в Спасской обители на покое до своей кончины в 1576 г.
Вскоре после покорения Казани, в 1554 г., была практически бескровно присоединена к Московскому царству и Астрахань. И здесь также началось обращение в Православие местного исламского населения. В числе первых была крещена с именем Иулиании бывшая ханша Ельякши, отданная замуж за боярина Плещеева, а также ее царевич-сын. Вслед за тем множество астраханских татар также приняло Православие. В 1568 г. в Астрахань был послан для миссионерской работы игумен Кирилл, устроивший в городе Троицко-Никольский монастырь и школу при нем. Астраханская епархия была учреждена спустя почти полстолетия после покорения города — уже при св. патриархе Иове.
Завершая обзор митрополичьего правления св. Макария, необходимо также коснуться и вопроса о развитии духовной литературы Руси в середине XVI в. Бесспорно, центром притяжения всей литературной деятельности был сам митрополит — великий книжник и эрудит. Св. Макарий написал немного, он скорее был великим систематизатором и археографом. Однако от него осталось несколько поучений и посланий, адресованных преимущественно царю Иоанну, а также русскому воинству, выступившему в поход на Казань. Как уже говорилось, литературный талант Макария удостоился похвалы от самого преп. Максима Грека, который не слишком-то жаловал русских книжников.
Среди писателей круга митрополита Макария следует отметить Ермолая-Еразма, священника из Пскова, который позднее, как и Сильвестр, был переведен в Москву и стал протопопом кремлевского собора Спаса на Бору. Из его произведений надо назвать книгу «О Троице». Сочинение это имеет преимущественно апологетический характер. Его появление обусловлено, скорее всего, антитринитарными убеждениями еретиков, выявленными в период соборного розыска 1553-1554 гг. Несколько наивно Ермолай-Еразм прослеживает в своей книге наличие принципа троичности в явлениях окружающего мира. Это, по мысли автора, должно убеждать в том, что данный принцип лежит как всеобщий в основе бытия. К сожалению, более глубоких и обоснованных аргументов в полемике с еретиками богословски мало образованная Москва тогда представить не могла.
Еще одним видным духовным писателем времени Иоанна Грозного был ученик преп. Максима Грека инок Зиновий, который подвизался в Отенском монастыре. Уже упоминалось его полемическое сочинение «Истины показание к вопросившим о новом учении», направленное против ереси Феодосия Косого. Против этого же ересиарха направлено и другое сочинение Зиновия Отенского — «Многословное послание на зломудрого Косого». Зиновий, прошедший греческую школу у преп. Максима, как можно судить по его творениям, был гораздо более образованным богословом, чем большинство его современников. Он также известен и тем, что составлял собственные комментарии к святоотеческим текстам. Показательно, что Зиновий чужд узко-партийной косности, столь характерной для большинства иосифлян и нестяжателей того времени. Будучи последователем взглядов преп. Нила Сорского, Зиновий, тем не менее, принимает и многое из учения преп. Иосифа Волоцкого. Его книгу «Просветитель» Зиновий Отенский широко использует в полемике с приверженцами учения Феодосия Косого.
Однако, едва ли не самым известным произведением духовной литературы времени Иоанна Грозного является «Домосттрой» — труд, написанный ранее уже неоднократно упомянутым царским духовником — Благовещенским протопопом Сильвестром. Книга «Домострой», которую он составил для молодого царя на основе более ранних произведений, не была богословским трактатом. Ее жанр можно определить скорее всего как русский вариант православного руководства к богоугодному устроению жизни и быта мирянина. Подобные сборники правил, необходимых для организации домашнего уклада, устроения семейной жизни и воспитания детей, были распространены в большинстве христианских стран. На Русь этот жанр пришел из Византии. Первым подобным произведением, которому, собственно, отчасти и подражал Сильвестр, было «Поучение» великого князя Владимира Мономаха, адресованное детям.
