Как много ДНК-аддуктов формируется в ответ на воздействие химических канцерогенов, зависит от химической реактивности метаболита. Так что в данном случае «дьявол канцерогенности» кроется в деталях выведения ПАУ в процессе метаболизма.
ПАУ липофильны и поэтому склонны объединяться и накапливаться во внутренней среде организмов или в донных отложениях и реже встречаются в свободном виде в воде. Как мы говорили в главе 5, организмы могут перерабатывать липофильные вещества, в частности ПАУ, в ходе окислительно-восстановительных реакций фазы I и реакций конъюгации фазы II. Метаболизм фазы I лишь незначительно увеличивает растворимость в воде, и, следовательно, скорость выведения большинства ПАУ. Реакции конъюгации фазы II, напротив, значительно сильнее повышают водорастворимость соединений. В отличие от метаболизма фазы II, реакции которой организованны и предсказуемы, метаболизм фазы I – это вариабельный процесс, в котором могут получаться разнообразные метаболиты. Таким образом, при попадании ПАУ в кровь там будут находиться не только исходные вещества, но и набор метаболитов фазы II и фазы I.
ПАУ и ароматические амины канцерогенны и быстро превращаются в печени в разнообразные метаболиты. Поскольку цель метаболизма – изменить растворимость веществ, чтобы можно было их вывести из организма, то логично было бы предположить, что процесс детоксикации должен быть направлен на уменьшение не только жирорастворимости ПАУ, но и на их способности вступать в реакции, то есть формировать ДНК-аддукты. Но на самом деле все происходит как раз наоборот. В метаболизме фазы I часто образуются высокореактивные метаболиты, например эпоксиды и хиноны. Поэтому при метаболизме многих ПАУ и их подготовке к выведению из организма их канцерогенные свойства не снижаются, а напротив, усиливаются.
Тот факт, что наш организм может работать против нас, сталкиваясь с химическими канцерогенами, кажется довольно печальным. Гибкость метаболизма фазы I может давать преимущество в тех случаях, когда в него попадают доселе неизвестные липофильные соединения, которые необходимо преобразовать в водорастворимую форму и вывести из организма. Но в то же самое время эта гибкость позволяет системе производить канцерогенные промежуточные метаболиты. Если найти способ перенаправления метаболизма ПАУ от образования токсичных производных в сторону относительно безвредных водорастворимых метаболитов, связанных с фазой II, то можно существенно снизить риск развития онкозаболеваний.
В древнегреческой мифологии Прометей обманул богов, подарив людям огонь, – и понес за это тяжкое наказание. История показывает, что нам тоже приходится расплачиваться за этот дар: близкое взаимодействие с сажей, смолами и пеплом и скрывающимися в них ПАУ. Мы коллективно платим нашим здоровьем в виде растущей предрасположенности к раковым заболеваниям, порожденным этими веществами.
Глава 11
Лекарства, наркотики и токсикология зависимости
Лучшие вещи для лучшей жизни… Благодаря химии.
Рекламный лозунг компании DuPont, 1935 г.
Наркотики бывают разными. И порой трудно провести грань между полезными лекарственными средствами, увеличивающими продолжительность жизни и повышающими ее качество, и вредными запрещенными средствами, которые подпитывают теневую экономику, разрушают жизни и вносят хаос в общество. Разделяя наркотики и лекарства, мы ориентируемся на их назначение и отношение к ним законодательства. Однако сегодня практически все признают, что алкоголь и табак, хотя и разрешены в большинстве стран, вызывают наркотическую зависимость. В то же самое время такой общепризнанный наркотик, как кокаин, действительно приносящий в больших дозах вред, в малых может быть в определенных случаях полезен. В этой главе мы рассмотрим токсичность веществ, которые человек принимает сознательно, чтобы снять боль, справиться с болезнью и изменить психологическое состояние.
Лекарства, в том числе наркотики, попадая в организм человека или животного, вызывают изменения в функциях клеток. Некоторые лекарства могут быть синтезированы исключительно в лабораторных условиях, однако в основном они имеют природное происхождение. Первыми терапевтическими средствами, которые стали использоваться для борьбы с болью и болезнями, были растения. Поедание растений или других природных средств ради содержащихся в них веществ, имеющих терапевтический эффект, называется самолечением, и возникло оно еще до появления человека. Африканские человекообразные приматы жуют древесину некоторых растений, глотают листья и едят смесь из грязи и листьев лекарственных растений, чтобы избавиться от эндопаразитов и симптомов желудочно-кишечных расстройств. Бабуины и колобусы также занимаются самолечением, в первую очередь для борьбы с кишечными паразитами. Обезьяны-ревуны поедают растения, содержащие вещества, влияющие на репродуктивные функции, предположительно, чтобы изменять время между беременностями и пол будущего потомства.
По всей видимости, эволюционный путь самолечения от обезьян к человеку был непрерывен. Одни из наших ближайших родственников, неандертальцы, занимались самолечением с применением ботанического материала 24–30 000 лет назад. Доказательства этого были получены при изучении зубов скончавшегося давным-давно юного неандертальца. В них были обнаружены остатки горького (и непитательного) растительного материала, который известен своей способностью подавлять аппетит. Это весьма интересный факт, так как он предполагает наличие у неандертальцев уровня ботанических знаний, ранее не предполагавшегося учеными.
Переход от самолечения растительными средствами к производству веществ для медицинского использования, то есть к фармакологии, произошел примерно 2000 лет назад. Археологами были обнаружены артефакты, проливающие свет на этот этап развития. Так, например, в 1989 г. из обломков затонувшего 2100 лет назад римского корабля была извлечена «аптечка» – тщательно запечатанный деревянный ящичек, в котором находились пилюли, изготовленные из измельченных трав и овощей, в частности сельдерея, лука и моркови. Ингредиенты этих пилюль (химический анализ которых был проведен лишь недавно) упоминаются в классических медицинских текстах той эпохи. Это самые древние из найденных на сегодняшний день фармацевтических средств, и их относительно простой состав (измельченный растительный материал) как раз и отражает переходную ступень от самолечения биологическим материалом к истинной фармакологии. Второй артефакт приблизительно того же времени – это папирус Эберса, написанный около 1500 г. до н. э. Этот один из самых ранних известных документов египетской медицины представляет собой свиток, заполненный магическими формулами и рецептами лечебных снадобий; также в нем описываются ожоги, опухоли, паразиты и даже такие психоневрологические нарушения, как депрессия и слабоумие.
Психоактивные вещества как токсины
Появление фармакологии можно считать первым примером «лучшей жизни благодаря химии», так как лекарства издавна помогают людям справляться с болью и страданиями. История токсичности лекарственных средств многогранна, в ней сплетаются многие мотивы. Один такой мотив – вещества, становящиеся ядовитыми при неправильном употреблении, например ацетаминофен, о котором мы говорили в главе 5. Другой – вещества, представляющие риск при хроническом использовании, например тамоксифен, о котором я расскажу в главе 14. Но, наверное, лучше всего начать разговор о токсичности лекарств с психоактивных веществ и токсикологической зависимости.
Представьте себе жизнь среднестатистического древнего человека. Для многих представителей ранних цивилизаций контакт с различными природными веществами и тяжелый труд были нормой, а повседневная жизнь была физически и умственно изматывающей. Неудивительно, что человек стремился как-то бороться с усталостью, и любой натуральный продукт, который в этом помогал, приобретал большую ценность. Конечно, свидетельства первых случаев самолечения листьями коки или бетеля сгинули незадокументированными в тумане доисторических времен, однако их терапевтическое употребление в более-менее природной и относительно слабодействующей форме сохранилось в мире и по сей день.
Помимо облегчения болезненных ощущений, психоактивные вещества применялись гражданами древних цивилизаций еще как минимум для двух целей: отдыха в социальном кругу и достижения измененного состояния сознания в духовных практиках. Алкоголь, по всей видимости, использовался в основном так же как и сегодня, будучи постоянным атрибутом праздников, религиозных церемоний и семейных ритуалов. В доисторических сообществах в этих случаях интоксикация была приемлема и ожидаема. Но даже при случавшихся время от времени праздничных пьянках злоупотребления и зависимость были редкими явлениями из-за ограниченности доступа к алкогольным напиткам и прочим психоактивным веществам, социальных табу и жестких условий повседневного существования. Для большинства людей опьянение было роскошью, которую можно было себе позволить лишь один-два раза в год.
