Вторым важным последствием Второй мировой войны для токсикологии стал расцвет синтеза новых веществ. Появление на рынке новых лекарств, пестицидов и пищевых добавок очень сильно, и по большей части положительно, повлияло на фармацевтическую промышленность и медицину. Тем не менее были и весьма печальные и неожиданные побочные эффекты. В 1957 г. в Германии было синтезировано и зарегистрировано новое вещество, талидомид, обладавшее успокоительным действием. Препарат, поступивший на рынок под названием «Контреган», считался практически нетоксичным, так как даже дозировка выше 5 г на кг веса при оральном приеме не была летальной для лабораторных мышей. Но всего через два года европейские невропатологи стали диагностировать у пациентов, принимавших талидомид, воспаление периферических нервных окончаний, и это оказалось лишь верхушкой айсберга. Еще через два года, в 1961 г., обнаружилось резкое повышение частоты случаев фокомелии, врожденного дефекта, при котором у плода нарушается развитие конечностей, так что ладони и стопы крепятся к телу лишь короткими косточками неправильной формы. Выяснилось, что им страдают дети только тех матерей, кто на определенной стадии беременности принимал талидомид.
Связь между талидомидом и фокомелией обеспокоила производителя, и в 1961 г. препарат перестал продаваться в Европе. В результате и было получено основное доказательство наличия этой связи, так как после удаления препарата с рынка случаи фокомелии практически прекратились. А за четыре года широкой продажи родилось более 10 000 детей с этим заболеванием[8]. К апрелю 1962 г. были опубликованы результаты первого исследования на животных, где было показано, что талидомид оказывает сходный эффект на плод у кроликов. За ним последовали другие работы, подтвердившие этот факт, и судьба приема талидомида во время беременности была окончательно решена.
Эта история оказалась достаточно жуткой, чтобы вызвать политические перемены. В 1962 г. в США была принята поправка Кефовера – Харриса (получившая название «Поправки об эффективности лекарств») к «Закону о продовольственных, лекарственных и косметических товарах», которая в числе прочего обязывала производителей лекарственных средств предоставлять доказательства эффективности и безопасности выпускаемых ими препаратов до их одобрения и поступления в продажу.
Аномалии развития, связанные с талидомидом, выявлялись быстро и были очевидными, но появились свидетельства того, что некоторые препараты могут наносить на первый взгляд не столь явный, но тем не менее серьезный вред. Классическим примером может служить синтетический нестероидный эстроген диэтилстильбэстрол (ДЭС). Он был синтезирован в 1938 г. и в 1940–1950-х гг. врачи стали назначать его беременным женщинам для предотвращения выкидышей. В отличие от талидомида, жизнь которого на полках аптек оказалась очень недолгой, ДЭС оставался на рынке 24 года, с 1947 по 1971 г. По оценкам, за это время его принимали от 5 до 10 млн женщин в США и Европе.
В 1966–1969 гг., через 20 лет после того, как врачи начали назначать женщинам ДЭС, гинеколог из Многопрофильной больницы Массачусетса Артур Хербст начал отмечать у молодых женщин очень редкий тип рака. Он наблюдал за восемью женщинами в возрасте около 20 лет, которым был поставлен диагноз аденокарциномы влагалища. Опрос их матерей показал, что все они принимали во время беременности диэтилстильбэстрол. В 1971 г. доктор Хербст с коллегами опубликовали в New England Journal of Medicine судьбоносную статью, в которой описали взаимосвязь между ДЭС и этим редким типом рака, предположив, что воздействие ДЭС на плод на ранних стадиях беременности является одним из факторов риска для развития этого заболевания.
Через четыре года Хербст с коллегами опубликовали более развернутое исследование, в котором они сравнили 110 женщин, чьи матери принимали ДЭС, с 82 женщинами, которые не испытывали воздействия данного препарата. У них был изучен ряд доброкачественных изменений гениталий, в том числе аденоз, или присутствие железистой ткани на стенке влагалища. Исследование показало, что важнейшую роль играют сроки воздействия ДЭС. Среди женщин, подвергавшихся этому воздействию, доброкачественные аномалии были выявлены почти у трех четвертей тех, чьи матери принимали ДЭС в первые два месяца беременности. При приеме на третьем месяце таких была половина, а на четвертом – менее одной десятой.
Благодаря работе доктора Хербста произошла смена парадигмы: женщины и врачи начали совершенно иначе смотреть на проблему воздействия на плод лекарств, принимаемых матерью. Выяснилось, что ДЭС способен влиять на структурное развитие тканей и органов плода совершенно неожиданным образом, вызывая целый ряд морфологических аномалий. Первые исследования были посвящены риску развития рака, но затем ученые обратили внимание и на другие нарушения, несвязанные с онкологией, что также имело очень большое значение.
Мы рассказали здесь лишь о некоторых вехах на долгом и сложном историческом пути оценки риска и законодательных мер в области общественного здоровья. Часто предохранительные меры вводились благодаря действиям множества профессионалов, большинство которых осталось в тени истории. Тем не менее отдельные события, в корне менявшие общественно-политическое отношение к тем или иным проблемам, и те люди, которые персонифицировали эти перемены, также оставили свой след в развитии законодательных мер за прошедший век.
Глава 14
Низкодозированные химические канцерогены
Хочу сказать вам кое-что важное: обращайте внимание на не важное!
Мехмет Мюрат Ильдан
В то же самое время, когда Фрэнсис Келси защищала США от повторения европейской талидомидовой трагедии, в стране остро стояла еще одна проблема: как регулировать использование химических пищевых добавок? В первой половине ХХ в. к пище добавлялось совсем немного функциональных ингредиентов. Однако после Второй мировой войны в области переработки пищи произошла революция, сравнимая с революцией в производстве лекарств и пестицидов. Американский образ жизни становился все более урбанизированным, и общество требовало продовольственных товаров унифицированного качества, безопасности и удобства. Эта потребность вкупе с новыми научными достижениями привела к появлению большого разнообразия переработанных пищевых продуктов, а также к использованию достаточно внушительного числа пищевых добавок.
В середине 1950-х гг., с началом расцвета рынка пищевых добавок и возникновением в связи с этим вполне оправданного беспокойства, нью-йоркский конгрессмен Джим Делэйни инициировал двухлетнюю исследовательскую программу по использованию химических веществ в пищевой промышленности. Результатом исследования стал «Отчет Комитета Делэйни». В отчете было отражено резкое увеличение как количества используемых добавок, так и их объема. Далее в отчете отмечалось, что из 704 веществ, используемых в то время в качестве пищевых добавок, лишь немногим более чем для половины (428) была должным образом установлена безопасность употребления, и таким образом для остальных, опасность, которую они представляют для общественного здоровья, не оценена и неизвестна. Все это никак не могло успокоить обычного человека, который прочел бы данный отчет.
Отчет Комитета получил достаточную политическую поддержку, чтобы стать основой для разработки законодательных мер. В результате в 1958 г. была принята «Поправка о пищевых добавках» к «Закону о продовольственных, лекарственных и косметических товарах» 1938 г. Поправка требовала проверки химических пищевых добавок на безопасность перед использованием и представления производителем доказательств такой безопасности. Поправка была полезна как инструмент контроля безопасности пищевых продуктов и приобрела особую славу благодаря одному конкретному абзацу, получившему название «принципа Делэйни»: «Ни одна добавка не может считаться безопасной, если было установлено, что она может вызывать рак при употреблении в пищу человеком или лабораторными животными, или если в результате надлежащих тестов на безопасность было установлено, что она может вызывать рак у человека или животных». Принцип Делэйни появляется в трех разных частях поправки: в разделе о пищевых добавках, в разделе о ветеринарных препаратах, обнаруживаемых в мясе, и в разделе о пищевых красителях. Четвертый раздел, посвященный устранению сохраняющихся в пищевых продуктах остатков пестицидов, был исключен из поправки в 1996 г.
Принцип Делэйни практически незамедлительно стал объектом критики, так как применял неколичественные стандарты к количественной задаче. К моменту принятия поправки канцерогенность была точно доказана лишь для четырех факторов: угольной пыли, радиации, табачного дыма и бета-нафтиламина. В последующие 20 лет проблема с принципом Делэйни становилась все острее благодаря двум достижениям. Первым было значительное расширение масштабов тестирования безопасности продуктов. Чтобы сделать количественный вывод о потенциальной канцерогенности вещества, его нужно было скармливать в больших дозах лабораторным животным (крысам или мышам), а затем экстраполировать результаты на низкие дозы, которые мог получить человек при употреблении переработанных пищевых продуктов. По мере того как все больше пищевых добавок поступало на рынок, проводилось все больше тестов. Вторым достижением стало совершенствование аналитических методов, позволяющих обнаруживать определенные вещества в пищевых продуктах. С 1958 по 1980 г. точность обнаружения различных веществ повысилась в 100–10 000 раз в зависимости от особенностей конкретного вещества.
