Все вышеописанные варианты управления половой дифференциацией весьма впечатляют, однако наибольшая вариабельность ее форм наблюдается среди 24 000 видов рыб. Как и у пресмыкающихся, у разных видов рыб гетерогаметны могут быть самцы (ZW), самки (XY) или ни один из полов. У видов, которым свойственен гермафродитизм, обычно отсутствует жесткая система определения пола. Хотя некоторые рыбы строго раздельнополы и развиваются как особи определенного пола, сохраняя его на протяжении всей жизни, у других видов, среди которых представители как минимум 25 семейств, может в той или иной степени проявляться гермафродитизм. Он может быть последовательным, когда особь вначале функционирует как самец, а на более позднем этапе становится самкой, или наоборот; а может быть синхронным, когда у одной и той же особи одновременно функционируют семенники и яичники.
У раздельнополых видов, особи которых имеют либо яичники, либо семенники, гермафродитизм и спонтанное изменение пола встречаются очень редко. Однако такие случаи все же отмечались как в природе, так и в лабораторных условиях. Смена пола и аномальный гермафродитизм может возникать у рыб под воздействием экзогенных химических веществ. Также имеется много свидетельств возможности изменения процесса дифференциации половых желез у раздельнополых видов. Воздействие мужских гормонов или подобных им веществ может вести к регрессу ткани яичников и появлению семенников, производящих нормальную сперму. Аналогичным образом, воздействуя на организм эстрогенами, можно получить самку, даже если первоначально уже началось развитие семенников.
Гибкость процесса определения пола у низших позвоночных животных допускает гораздо более впечатляющие изменения в репродуктивной системе, чем те, что могут происходить у млекопитающих и птиц. Это уже давно известно тем, кто занимается разведением рыб, так как бывают ситуации, когда требуется выпустить в природу стерильную популяцию животных. Один из способов гарантировать, что рыбы не будут размножаться, – создать однополую популяцию, изменив пол химическим путем. При воздействии стероидами на определенных ранних стадиях развития можно получить популяцию, состоящую из одних самок или одних самцов. У рыб, живущих ниже очистных сооружений или целлюлозно-бумажных комбинатов, также отмечается изменение соотношения полов в популяциях, пусть и не такое драматическое.
В развитии репродуктивной системы позвоночных возможны два результата – женский или мужской организм. Эти результаты удобно представлять как дихотомию, однако на самом деле все несколько сложнее. Как уже говорилось выше, генетические самцы не всегда морфологически становятся ими, даже у млекопитающих. Важную роль здесь играют изменения химического состава среды, в которой развивается плод или личинка, так как эти изменения могут нарушать систему внутренних эндокринных сигналов, что приводит к нарушениям формирования репродуктивных органов. Кроме того, пластичность репродуктивной системы выше всего у рыб – так же как и пластичность реакции на экзогенные химические сигналы. Вызывая проблемы с размножением или полное уничтожение популяции, как в экспериментальном озере в Онтарио, эти сигналы могут очень серьезно воздействовать на экосистемы.
Глава 18
Воздействие на самой ранней стадии: трансгенерационная токсикология
Дети – это не книжки-раскраски. Их нельзя раскрасить так, как вам хочется.
Халед Хоссейни
Когда млекопитающее подвергается воздействию каких-либо химических веществ на эмбриональной стадии, эффекты этого воздействия могут сохраняться всю жизнь. В некоторых случаях катастрофический результат может быть следствием преступного деяния чужеродного вещества, которое маскируется под клеточный сигнал и изменяет процесс формирования плода. Классические примеры такого влияния на организацию тканей – рождение фримартинов или негативное воздействие диэтилстильбэстрола на репродуктивную систему самок. Другие вещества могут нарушать развитие, изменяя наследственный материал (гены и хромосомы), и при этих условиях эффект может не ограничиваться матерью и ее развивающимся потомством, а передаваться следующим поколениям и после того, как действие вещества закончится. В этой главе мы расскажем об эмбриональном происхождении болезней, проявляющихся у взрослых, и, в частности, о мультигенерационной и трансгенерационной токсикологии.
Еще Парацельс установил, что яд создает дозировка токсичного вещества. Однако в случае мультигенерационной токсикологии очень важно разобраться, кому предназначается эта дозировка. Если млекопитающее (неважно, самец или самка) не беременно, полученная доза вещества действует лишь непосредственно на ткани родительского поколения (которое в генетике обозначается как F0). Если же самка беременна, то токсин, как мы уже говорили в предыдущей главе, может воздействовать как на родителя, так и на потомство (поколение F1). Вещества, которые могут воздействовать на генетический материал, влияют на поколение F1, даже если первоначально воздействию подвергалась небеременная самка или самец. В данном случае генетический материал поколения F1 получен им от матери и отца, и если он был изменен, то в таком виде и наследуется. Беременная самка – особый случай, так как вещество может одновременно воздействовать и на нее, и на плод, но при этом благодаря наследованию измененный генетический материал передается далее, поколению F2. Таким образом, воздействие, оказанное на особь женского пола, изменяет генетический материал ее внуков.
Процессы, описанные выше, называются мультигенерационными эффектами, так как в данном случае даже внуки беременной самки испытывают прямое, хотя и ограниченное, влияние воздействия на родительское поколение. Как уже обсуждалось в предыдущей главе, мощные изменения в образовании структур организма могут возникать, если токсичное вещество, например диэтилстильбэстрол, изменяет клеточные сигналы. Но что, если воздействие токсина на эмбриональной стадии развития организма не оказывает значительного эффекта на организацию тканей, а изменяет восприимчивость к каким-либо заболеваниям на более поздних стадиях жизни? Эта гипотеза, описывающая так называемые пороки развития, не нова: она возникла более 75 лет назад. В самых ранних из изученных случаев эффекты возникали не из-за воздействия каких-либо токсинов, а из-за питания. Лучше всего в этом отношении были изучены последствия Голодной зимы 1944–1945 гг. в Нидерландах.
В 1944 г. события Второй мировой войны в Европе достигли своего апогея. Союзники высадились в Нормандии 6 июня 1944 г., и к концу года были освобождены Париж, Бельгия и южная часть Нидерландов. Однако продвижение союзных сил затормозилось на Рейне, и северные Нидерланды к зиме оставались под контролем Германии. Пытаясь помочь союзникам, нидерландское правительство в изгнании призвало железнодорожников к общей забастовке, чтобы помешать транспортировке немецких соединений и снаряжения в регион. В ответ фашисты лишили оккупированные районы продовольствия и топлива. К началу ноября каналы замерзли, регион оказался в блокаде, и начался голод.
Голод продолжался до самого освобождения Нидерландов от фашистов в мае 1945 г. В период голода потребление пищи на душу населения снизилось с 1800 ккал, доступных до блокады, до менее 400 ккал в день. В этот период, несмотря на длительную нехватку продовольствия, женщины продолжали беременеть, и, несмотря на тяжелые условия, все данные тщательно записывались и сохранились. Через много лет после войны детей, рожденных в больнице Вильгельмины с 1 ноября 1942 по 28 февраля 1947 г., включили в международное исследование, известное как Dutch famine birth-cohort study. Спустя 50 лет сведения о заболеваемости взрослых, переживших еще до рождения последствия голода, сравнили с информацией о ходе беременности их матерей, в том числе о весе и состоянии здоровья женщин, а также о массе младенцев и плаценты при рождении. Отдельно рассматривалось воздействие голода на раннем, среднем и позднем сроке беременности на основании даты рождения детей.
Сравнение общего здоровья взрослых, которые были рождены в период голода, и тех, кто родился после него, дало поразительные результаты. Дети, матери которых пережили голод на позднем сроке беременности, были меньше при рождении, а во взрослом состоянии у них оказалась нарушена толерантность к глюкозе. У детей, чьи матери голодали на ранних сроках беременности, вес при рождении был нормальным, что позволило предположить наличие у плода компенсаторного роста на более поздних сроках, перед рождением. Тем не менее у взрослых из этой группы в три раза чаще по сравнению со средними показателями возникала ишемическая болезнь сердца, чаще наблюдались отложение холестерина в артериях (приводящее к атеросклерозу) и склонность к ожирению. Кроме того, в этой группе люди чаще, чем в других, субъективно оценивали свое здоровье как плохое.
