Антибиотики произвели революцию в медицине, так как с их помощью удается контролировать многие инфекционные заболевания. Во время Гражданской войны в США более 70 из каждой тысячи солдат умирали от инфекций. Примерно через 80 лет, во время Второй мировой, уровень смертности от инфекционных заболеваний снизился до менее 1 на 1000. Это исключительное повышение выживаемости во многом объяснялось именно началом широкого применения пенициллина и других антибиотиков.
История пенициллина очень интересна. Его антибактериальные свойства были впервые открыты случайно Александром Флемингом в 1928 г.[13] До 1941 г. к пенициллину относились как к любопытной научной новинке, пока целая сеть лабораторий в США не объединили усилия по исследованиям возможностей его производства. В течение пяти лет производство пенициллина прошло путь от грубой лабораторной методики, дававшей очень низкий выход продукта, до серийного выпуска путем ферментации с применением индустриальных технологий. До 1941 г. в лабораториях получали лишь очень малое количество плохо очищенного пенициллина; к концу Второй мировой войны объем производства вырос до 4 млн стерильных упаковок в месяц.
Уже тогда, когда антибиотики только начинали широко применяться, устойчивость микроорганизмов не сильно отставала от достижений медицины. При долговременном (более 10 дней) использовании какого-то одного антибиотика у бактерий успевал произойти отбор на устойчивость не только к этому, но и к похожим препаратам. Но даже без долговременного применения устойчивость в больничных условиях вырабатывалась в достаточно короткие сроки. Например, в 1930-е гг. в военных госпиталях стали появляться устойчивые к сульфамидам штаммы бактерий, а в гражданских больницах Лондона в 1940-е гг. обнаружился устойчивый к пенициллину стафилококк. Именно быстрая выработка бактериями устойчивости стала одной из движущих сил для изобретения новых антибиотиков. В 1959 г. в ответ на устойчивость бактерий к пенициллину появился метициллин. Ванкомицин, антибиотик с возможным токсичным побочным действием, впервые появился в продаже в 1958 г., но наиболее широко начал применяться в 1980-е гг., после появления устойчивого к метициллину Staphylococcus aureus и устойчивого к пенициллину Streptococcus pneumoniae. Бактерии вырабатывают устойчивость с поразительной скоростью. Так, например, когда в начале 1950-х гг. в качестве альтернативы пенициллину стал применяться эритромицин, менее чем через год от него пришлось отказаться из-за выработки S. aureus очень сильной устойчивости к нему.
Способность бактерий вырабатывать устойчивость к антибиотикам не ограничивается больницами и прочими медицинскими учреждениями, так как антибактериальные средства находят все более широкое применение и в других сферах. Точное количество антимикробных препаратов, используемое в мировом животноводстве для лечения и стимулирования роста скота, неизвестно, поскольку подобная статистика ведется всего в нескольких странах мира. Тем не менее, по оценкам ВОЗ, по крайней мере половина антибиотиков, производимых в мире, используется не в человеческой медицине, а в сельском хозяйстве. Учитывая условия промышленного животноводства, где тысячи животных вынуждены существовать в ограниченном пространстве, добавление антибиотиков в корма очень быстро порождает устойчивость кишечных микроорганизмов скота и тех бактерий, которые обитают в стоках с ферм. К примеру, от начала применения тетрациклина на птицефабриках до обнаружения в экскрементах птиц кишечных бактерий с устойчивостью к целому ряду антибиотиков проходит лишь несколько недель.
Скорость развития устойчивости к антибиотику зависит от плотности его применения – то есть от количества препарата, существующего в данном географическом регионе. Как уже отмечалось, список возглавляют больницы, где скорость выработки микроорганизмами устойчивости к антимикробным лекарствам просто умопомрачительна. Антибиотики обычно устойчивы к биотрансформации и могут сохраняться в среде долгое время после того, как были выведены из организма человека или животного, которые его принимали. Поэтому антибиотики обнаруживаются в сточных водах и там, где осадки из стоков и навоз животных используются для удобрения.
Бактериальные плазмиды как загрязнители?
При воздействии антибиотиков бактерии, так же как насекомые, могут вырабатывать устойчивость путем случайных генетических мутаций. Один из примеров – возбудитель туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis), у которого очень сильная устойчивость, причем самые устойчивые штаммы развились исключительно путем спонтанных мутаций. Однако в отличие от насекомых у бактерий также существует процесс горизонтального переноса генов, при котором участки нового генетического материала встраиваются в другие бактериальные клетки, которые могут размножаться бесполым путем с помощью деления. Благодаря горизонтальному переносу генов бактерии обладают гораздо большей способностью к рекомбинации генетического материала, чем насекомые или любые другие многоклеточные организмы. Самая распространенная форма горизонтального переноса для развития устойчивости – перенос плазмид, маленьких кольцевых молекул ДНК. При этом ДНК, полученная извне, может рекомбинировать с ДНК хозяина или оставаться внутри клетки в качестве функциональной плазмиды.
Когда определенная бактерия начинает вырабатывать устойчивость к антибиотику, помимо спонтанных мутаций, могут происходить и другие события, что в конечном итоге приводит к развитию устойчивости к разным препаратам. При хроническом воздействии гены устойчивости к антибиотикам, которые присутствовали у бактерий во внешней среде, упаковываются в плазмиды, которые могут быть переданы человеческим патогенам. Подобно самореплицирующимся белкам-прионам (см. главу 19), плазмиды являются самыми вездесущими загрязнителями, связанными с устойчивыми к антибиотикам бактериями[14]. Плазмиды способны к саморепликации (через встраивание в бактериальную клетку) и перемещениям на большие расстояния и с трудом исчезают из популяции бактерий, даже если в среде не остается никаких антибактериальных агентов.
Так же как и у насекомых, у бактерий происхождение генов устойчивости к антибиотикам не связано напрямую с их воздействием. Единственная коллекция бактерий, которая сохранилась с доантибиотической (до 1954 г.) эры, – это коллекция энтеробактерий Мюррея. Устойчивость к антибиотикам у этих образцов минимальна, что подтверждает тот факт, что она существовала до начала широкого применения антибиотиков, но также и то, что случаи их воздействия были крайне редкими. Устойчивость к антибиотикам была также обнаружена у бактерий, собранных в удаленных уголках планеты, где присутствие антибиотиков маловероятно. Например, в образцах, собранных из осадочных пород в двух разных местах на глубине 170 м и 259 м под поверхностью земли, было обнаружено более 150 различных штаммов бактерий, 90 % которых обладали устойчивостью хотя бы к одному антибиотику.
Преобладание устойчивых к антибиотикам генов, прямо связанных с человеком, раскрывает несколько иную историю, чем сохранение устойчивости в образцах из внешней среды. Этот вывод был сделан на основании оценки наличия устойчивости к антибиотикам у бактерий из человеческих популяций, проживающих в достаточно изолированной среде, например в горных деревнях Непала и Боливии. Несмотря на то что добраться до этих деревень можно только пешком за много часов, кишечные бактерии-комменсалы у местного населения проявляют устойчивость к наиболее старым из известных антибиотиков, в частности тетрациклину, пенициллину и ампициллину. Еще более важно то, что, несмотря на удаленность деревень, местные бактерии по устойчивости ближе всего к бактериям самых близких к деревням городских районов вне зависимости от расстояния до них. Самое простое объяснение этому – случающиеся время от времени контакты между жителями деревень и наиболее близких к ним городов, благодаря которым происходит распространение генов устойчивости и несущих их бактерий.
В свете распространения устойчивости к антибиотикам наибольшую тревогу вызывает судьба и транспорт плазмид, содержащих соответствующие гены. Антропогенные химические вещества (антибиотики) привели к широкому распространению биологических агентов (плазмид), которые способны перемещаться в окружающей среде (с бактериальными клетками или самостоятельно) на большие расстояния, попадая таким образом в самые отдаленные уголки, где могут причинять ущерб. Естественно, ученые опасаются, что эти гены могут попадать в клетки подходящих патогенных микроорганизмов и создавать у них устойчивость к антибиотикам даже там, где они ранее не применялись. Переносящие гены устойчивости плазмиды – это не химические вещества, но и не инфекционные агенты, подобные прионам. Так что плазмиды являются еще одним примером того, насколько расширились границы и предмет токсикологии со времен Парацельса и его простой зависимости реакции от дозы.
