Рабочая гипотеза Танзи состоит в том, что в нормальной физиологической концентрации бета-амилоид играет в головном мозге двойную защитную роль. «Например, вы получаете удар в голову, т. е. травму, – объясняет он. – В рамках реакции острой фазы на месте травмы увеличиваются уровни бета-амилоида, который делает две полезные вещи. Во-первых, амилоид отключает поврежденную нейронную сеть, подавляя активность нейронов. Во-вторых, если у вас нарушен гематоэнцефалический барьер и болезнетворные микроорганизмы проникают в головной мозг, тот же бета-амилоид уничтожает эти патогены. Именно поэтому мы считаем, что эволюция создала бета-амилоид как белок острой фазы, призванный выполнять эту двойную функцию».
Танзи считает, что, снабдив головной мозг таким защитным белком, эволюция, как это ей свойственно, играет с огнем. Эволюционисты называют этот феномен антагонистической плейотропией. То, что позволяет выжить в молодом возрасте, может становиться губительным в старости – как говорится, «живи сейчас, плати потом». Любое накопление бета-амилоида по какой-либо причине, утверждает Танзи, создает условия для запуска неконтролируемой патологической реакции. На самом деле еще в 1992 году Джозеф Роджерс показал, что бета-амилоид связывается с белком комплемента C1q, активирует его и приводит к образованию конечного патологического продукта каскада комплемента – мембранного атакующего комплекса (МАК). Этот комплекс может атаковать неисправные нейроны, наносить им смертельное повреждение и натравливать на них клетки микроглии и астроцитов, чтобы завершить их уничтожение.
Примечательно, что двадцать и даже тридцать лет назад было проведено много исследований, предоставивших нам ценнейшие сведения о функционировании синапсов и нейронных сетей, а также о том, как их функционирование зависит от физиологических концентраций белка-предшественника амилоида и всего семейства его метаболитов, в том числе самого бета-амилоида. Однако эти работы были полностью забыты после появления амилоидной гипотезы. Например, еще в 1991 году Р. Д. Терри установил, что степень потери синапсов коррелирует со степенью тяжести болезни Альцгеймера. Его группа первой разработала метод подсчета корковых синапсов в тканях мозга при вскрытии, и посмертное исследование мозга здоровых пожилых людей и людей с болезнью Альцгеймера показало существование очень слабой корреляция между результатами психометрического тестирования когнитивных функций и плотностью альцгеймеровских бляшек и клубков, но при этом выявило гораздо более сильную корреляцию с плотностью синапсов. За это прорывное открытие в 1988 году Р. Д. Терри был награжден премией Потамкина. Другие исследования показали, что белок-предшественник амилоида в первую очередь необходим для формирования синапсов и регулирования силы синаптических соединений и что при нормальных условиях бóльшая часть белка-предшественника амилоида вообще не превращается в амилоид, а расщепляется ферментом альфа-секретазой с образованием семейства неамилоидных продуктов, которые играют важную роль в защите нейронов, контроле их возбудимости и управлении ростом и ветвлением их аксонов.
Бета-амилоид – очень сложное, многогранное вещество. Он присутствует не только в головном мозге, но и по всему телу и, по мнению Калеба Финча, профессора геронтологии из Южно-Калифорнийского университета, является частью древнего механизма заживления ран и воспаления, появившегося задолго до системы приобретенного иммунитета с ее иммунной памятью и производством специфических Т-лимфоцитов. Воспаление, объясняет Финч, восходит к началу всех начал и встречается у беспозвоночных, включая насекомых, ракообразных, кольчатых червей и иглокожих. Почему, судя по всему, только у людей может развиваться нейродегенерация альцгеймеровского типа с бляшками, клубками и потерей нейронов, остается загадкой. Также не существует адекватного объяснения того, почему в головном мозге нет системы приобретенного иммунитета и мозг вынужден полагаться на древнейшие компоненты врожденной иммунной системы, такие как бета-амилоид и комплемент, на которые эволюция возложила новые жизненно важные роли по формированию и защите мозга, тем самым подвесив над ним дамоклов меч разрушительных эффектов комплемента и амилоида в более позднем возрасте. Судя по всему, эволюция, как всегда, решила проблему наспех, подручными средствами, не задумываясь о пагубных последствиях такого решения.
Даниэла Пуццо из Университета Катании называет бета-амилоид Джекилом-и-Хайдом, который надевает ту или другую личину в зависимости от своей формы и концентрации. При низких концентрациях амилоид выполняет полезные функции и даже может быть необходим для долговременной потенциации, на которой основаны обучение и память; при более высоких концентрациях он может защищать синапсы от перевозбуждения и самопричиненного повреждения через подавление долговременной потенциации; однако при слишком высоких концентрациях он может чрезмерно снижать трафик через синапсы, ослаблять их и ставить под угрозу их существование. То, что мы знаем сегодня о нормальной физиологической роли бета-амилоида, требует предельной осторожности при применении любых лекарственных средств, направленных на снижение его производства: вместо того чтобы служить защитой от болезни Альцгеймера, такое «лечение» может принести гораздо больше вреда, чем пользы.
Таким образом, в наших поисках истоков болезни Альцгеймера мы пришли к тому, что все начинается с нарушения нормального функционирования синапсов. Затем этот процесс распространяется по всем уязвимым участкам мозга, что приводит к массовой потере синапсов и нейронов, когнитивной дисфункции и в конечном итоге к накоплению амилоидных бляшек между нейронами и клубков фосфорилированного тау-белка внутри них, диагнозу болезнь Альцгеймера, прогрессирующей деменции, недееспособности и смерти. Как мы видим, вырисовывающаяся картина возникновения болезни Альцгеймера повторяет общепринятую амилоидную гипотезу с точностью до наоборот. Но что может стать изначальной причиной дисфункции синапсов? Существующие гипотезы указывают на черепно-мозговые травмы, которые могут повреждать гематоэнцефалический барьер и открывать патогенам путь в мозг; на нормальный процесс старения, который также снижает эффективность гематоэнцефалического барьера, или на сигналы о периферийной инфекции и воспалении, которые переводят микроглию в режим тревоги, сообщая ей «Берегись! Надвигается опасность!». Удивительно, но научное сообщество упорно игнорирует наиболее очевидный вывод о том, что на самом деле может быть главным «пусковым» фактором повреждения нейронов и, как следствие, болезни Альцгеймера. Этим фактором может быть долгосрочная инфекция головного мозга, вызванная бактериями, вирусами или другими патогенами. В статье о роли амилоида как антимикробного белка Соша, Мойр и Танзи указывают на ряд исследований, показавших возможность инфицирования центральной нервной системы хламидиями Chlamydia pneumoniae, бактериями Borrelia spirochetes и Helicobacter pylori, а также рядом вирусов. Тем не менее «патогенная гипотеза» является наиболее спорной из всех предположений, которые выдвигаются сегодня для объяснения причин болезни Альцгеймера, и ее сторонники считаются едва ли не еретиками. Но я думаю, что, если рассматривать эту проблему исходя из фундаментальных биологических принципов, трудно не согласиться с тем, что «патогенная гипотеза» заслуживает гораздо большего внимания. Вот почему я хочу закончить эту главу кратким обзором исследований, которые свидетельствуют в ее пользу.
Брайан Балин, профессор патологии, микробиологии, иммунологии и судебной медицины в Филадельфийском колледже остеопатической медицины, не скрывает своего недовольства политикой в области исследований болезни Альцгеймера. «Многие ведущие лаборатории друзья не разлей вода с фармацевтическими компаниями, – говорит он. – Компании используют руководителей этих лабораторий как консультантов, и те говорят им: "Ответ должен быть здесь, и именно сюда вы должны вложить свои исследовательские деньги. Профинансируйте наши исследования амилоида, и вы сможете использовать наши открытия для разработки новых лекарств". Но небольшие маргинальные группы, такие как наша, изучают проблему на основе биологии, и эта амилоидная история никогда не имела для нас смысла».
Вот уже несколько десятилетий, говорит Балин, перед глазами научного сообщества маячит наглядное доказательство «патогенной гипотезы». Общепризнано, что вирус ВИЧ может проникать в головной мозг вместе с кровью, внедряясь внутрь белых кровяных клеток и, таким образом, преодолевая гематоэнцефалический барьер. В мозге вирус быстро инфицирует клетки микроглии и астроциты, в результате чего те начинают активно вырабатывать провоспалительные цитокины и другие токсины, которые разрушают нейроны в коре и особенно в гиппокампе. ВИЧ-ассоциированная деменция является общепризнанным осложнением при этом заболевании и была широко распространена до появления эффективных противовирусных препаратов для лечения ВИЧ и СПИДа.
