Совершенно ясно, чтобы мышца могла отреагировать на второй нервный импульс, первый сигнал должен быстро прекратиться. Это достигается двояким образом. Во-первых, нейромедиатор остается присоединенным к своему рецептору очень недолго, а затем самопроизвольно отделяется. Во-вторых, нейромедиатор быстро удаляется. В месте прилегания нервной и мышечной клеток ацетилхолин после выброса разрушается в течение пяти миллисекунд под действием фермента, так называемой ацетилхолинэстеразы, который находится в синаптической щели.
Вещества, ингибирующие ацетилхолинэстеразу, смертельны для организма. Наиболее известным веществом такого типа является нервно-паралитический газ зарин. Секта «Аум Синрикё» получила широкую известность в 1995 г., когда ее члены распылили рецептуру, содержащую зарин, в токийском метро, в результате чего 12 человек погибли, серьезное отравление получили 50 человек и временно потеряла зрение почти тысяча человек. Террористический акт был осуществлен в утренний час пик. Не менее жуткими были испытания, проведенные за 40 лет до этого в Великобритании.
В мае 1953 г. ряду молодых военнослужащих предложили поучаствовать в испытании нового средства против обычной простуды. Однако добровольцев обманули самым жестоким и непростительным образом, поскольку их подвергли действию не вируса простуды, а нервно-паралитического газа зарина. Двадцатилетний Рональд Мэддисон умер в ужасных муках после того, как вещество капнули на его кожу. Его конвульсии были настолько сильными, что очевидцам это напомнило казнь на электрическом стуле. Легкие у него забились слизью, и он умер от удушья. Мэддисон сыграл роль подопытной морской свинки, которую использовали для определения летальной дозы отравляющего вещества, необходимой для поражения вражеской живой силы. Свидетелем его смерти был молодой санитар скорой помощи Альфред Торнхилл, который был подавлен увиденным, а также невозможностью рассказать об этом, поскольку власти пригрозили ему тюремным заключением за разглашение информации. Инцидент быстро замяли, и информация о нем появилась лишь полвека спустя, когда полиция Уилтшира наконец начала второе расследование гибели Мэддисона. Прежний вердикт о смерти от несчастного случая был отменен и заменен на противозаконное убийство. Сестра Мэддисона заявила, что до расследования ни она, ни ее семья ничего не знали о том, как именно умер ее брат. Великобритания была не единственной в своем желании попробовать действие зарина на военнослужащих. Удивительно, но в 1960-х гг. американские военные ученые запрашивали у австралийского правительства разрешение на испытание нервно-паралитического газа на личном составе австралийской армии.
Ингибирование ацетилхолинэстеразы смертельно, поскольку это ведет к накоплению ацетилхолина в синаптической щели. Следствием является чрезмерная стимуляция ацетилхолиновых рецепторов и судороги. Поскольку ацетилхолин служит нейромедиатором в нервах, которые возбуждают железы, ингибиторы ацетилхолинэстеразы также вызывают чрезмерное слюноотделение и слезоотделение. Симптомы острого отравления зарином и другими нервно-паралитическими газами хорошо передаются мнемонической формулой SLUDGE (salivation, lacrimation, urination, diarrhoea, gastrointestinal upset и emesis): слюноотделение, слезоотделение, мочеотделение, диарея, расстройство желудочно-кишечного тракта и рвота. При поражении человек также может страдать от головокружения, раздражения кожных покровов, стеснения в груди и непроизвольного сокращения мышц. В самом тяжелом случае смерть может наступить от удушения в результате спазма грудных мышц.
В качестве противоядия при отравлениях нервно-паралитическими газами используют атропин. Он блокирует ацетилхолиновые рецепторы и таким образом сокращает воздействие избыточного ацетилхолина. Военный персонал снабжают автоинъектором Combo, который имеет подпружиненную иглу и контейнер с атропином. В СССР такое устройство называлось шприц-тюбик. Его применяют для быстрого самостоятельного введения антидота в чрезвычайной ситуации. В верхней части автоинъектора располагается таблетка валиума для снижения стресса (который как раз может быть очень полезным!). Передозировка атропина, однако, способна вывести солдата из строя, поскольку он блокирует действие ацетилхолина слишком эффективно. В этом случае прекращается передача информации в нервно-мышечном синапсе, а это приводит к мышечной слабости.
В качестве антидотов от нервно-паралитических газов используются также оксимы, но их обычно применяют заблаговременно до возможной химической атакой. Они реактивируют ацетилхолинэстеразу, удаляя остаток фосфата, который нервно-паралитический газ добавляет в фермент. Смертельный калабарский боб
Другим веществом, которое ингибирует ацетилхолинэстеразу, является физостигмин, активный компонент физостигмы ядовитой (калабарского боба) Physostigma venenosum. В Нигерии это растение называют эзере, поэтому вещество получило альтернативное научное название «эзерин». Именно с помощью эзерина Фельдберг и Дейл продемонстрировали, что нервные окончания выделяют ацетилхолин, не допустив его разложения под действием эндогенной ацетилхолинэстеразы.
Родиной калабарского боба является Нигерия, где это растение веками использовали в племенных ритуалах для определения виновности человека в колдовстве или одержимости нечистой силой. Обвиняемого заставляли проглотить шоколадно-коричневые бобы и считали виновным, если он умирал, и невиновным, если бобы удавалось извергнуть из желудка. Результат на практике определяется количеством проглоченного яда, которое, в свою очередь, зависит от числа и зрелости бобов, а это позволяет манипулировать вводимой дозой для получения желаемого вердикта. Считается, что калабарский боб был использован при осуществлении чудовищного убийства в сентябре 2001 г., когда в Темзе обнаружили обезглавленное и лишенное конечностей тело юноши. Анализ содержимого его кишечника, проведенный в Королевском ботаническом саду в Кью, показал наличие остатков калабарского боба. Это помогло идентифицировать страну, откуда приехал юноша, и позволило детективам выдвинуть версию о том, он был отравлен во время ритуала черной магии перед расчленением.
В то же время вещества, подобные физостигмину, находят применение в медицине. Тяжелая псевдопаралитическая миастения — аутоиммунное заболевание, при котором организм вырабатывает антитела против мышечных ацетилхолиновых рецепторов. Каждое антитело имеет две «руки», которые захватывают два соседних ацетилхолиновых рецептора и связывают их вместе, после чего они удаляются с поверхности мембраны и уничтожаются мышечной клеткой. Как следствие число ацетилхолиновых рецепторов сильно сокращается, что затрудняет нервно-мышечную передачу сигнала, вызывает мышечную слабость, прогрессирующий паралич и атрофию мышц. К аналогичной мышечной слабости могут приводить мутации с потерей функции в генах, кодирующих ацетилхолиновые рецепторы мышечных клеток. У детей, родившихся с таким заболеванием, наблюдаются свисающие веки, отвисшая челюсть и открытый рот, они с трудом стоят, не говоря уже о ходьбе. Лечение обоих расстройств заключается в увеличении времени, в течение которого ацетилхолин находится в синапсе, путем торможения его разрушения под действием ацетилхолинэстеразы.
Первой использовать физостигмин для лечения тяжелой псевдопаралитической миастении начала доктор Мэри Уокер, тихая, скромная помощница начальника медицинской службы в больнице Сент-Алфидж в Гринвиче. Заметив сходство симптомов миастении с симптомами отравления кураре, она рассудила, что они должны в определенной мере сниматься физостигмином, известным антидотом от кураре. В 1934 г. доктор Уокер ввела физостигмин Дороти Кодлинг, 34-летней горничной, которая страдала болезнью уже шесть лет. Результат был потрясающим — Дороти, настолько слабая до этого, что не могла поднять чашку и встать с постели, стала ходить непродолжительное время после впрыскивания лекарства. Этот случай получил известность как «чудо Сент-Алфидж». Метод, придуманный Мэри Уокер, применяется до настоящего времени. Верхом на молнии
Химическая передача информации победила в войне химического и электрического начал. Тем не менее электрическая передача сигнала между клетками все же происходит. В электрических синапсах мембраны примыкающих клеток подходят чрезвычайно близко друг к другу и физически связаны через специальные образования, называемые щелевыми контактами. Каждый щелевой контакт образуется несколькими сотнями каналов, расположенными близко друг к другу в виде полукристаллической решетки. Каналы щелевого контакта имеют уникальное строение — они состоят из двух половин, встроенных в мембраны соседних клеток. Когда они соединяются, образуется канал для перетока ионов непосредственно из одной клетки в другую, что обеспечивает очень быстрое распространение электрического сигнала.
