IV главе.)
В литературе некоторое время дискутировался вопрос о наркотической ценности гашиша в зависимости от сортности и места произрастания конопли.
Известно, что конопля, произрастающая в различных районах Индии, продуцирует гашиш неодинакового качества. Замечено, что важным условием для высокоактивного гашиша являются определенная высота над уровнем моря, северные или южные склоны.
Очевидно, имеет значение и интенсивность солнечной радиации, влажность воздуха и особенности почвы. Так, микроклимат окрестностей Мюнхена оказывается благоприятным для конопли, дающей более активный гашиш, чем в других местах ФРГ.
3. Специфические вещества конопли — каннабиноиды
Своеобразное действие гашиша на организм животных и человека издавна интересовало ботаников, химиков фармакологов, врачей. Прежде всего, необходимо было выявить химическую природу веществ, являющихся носителями наркотических свойств, а также пути их образования в растении, определить их содержание в зависимости от почвенно-климатических условий, разработать методы обнаружения и другие вопросы. В ранее опубликованных статьях было немало ошибочных данных и толкований отдельных наблюдений, что частично объясняется лабильностью физиологически активных соединений конопли.
Реальные результаты в химии гашиша были достигнуты лишь в 30-е годы нашего столетия; описаны способы выделения трех индивидуальных соединений (каннабинол, каннабидиол и тетрагидроканнабинол) и впервые приведены их правильные суммарные формулы.
Природа этих веществ была установлена в большой серии работ таких известных химиков, как Адаме (США) и Тодд (Англия). Они же осуществили первые синтезы каннабиноидов.
За последнее десятилетие в экстрактах гашиша было обнаружено еще несколько индивидуальных соединений. Все эти соединения оказались производными дифенила, содержащими в одном из циклов два фенольных гидроксила и радикал С5Н11 (амилрезорцин). Другой цикл в пара-положении алкилирован метильным и изопропенильным радикалами. В некоторых веществах этот цикл частично гидрирован, а один из фенольных гидроксилов с изопропенилом образует третий окисный цикл. В этом случае вещества могут рассматриваться как производные дибензопирана. Наконец, в конопле были обнаружены также фенолокислоты и соединения, в которых циклогексановое кольцо раскрыто.
В исследованиях 30-х и 40-х годов разделение смеси фенольных соединений проводилось разгонкой в вакууме. Выход конечных продуктов был крайне низким, и они не были свободны от примесей; при термическом воздействии возможны изомеризация, декарбоксилирование и другие реакции, приводящие к образованию вторичных продуктов.
Даже очищенная многократной перегонкой в вакууме сумма каннабиноидов — это красно-бурое масло, темнеющее при хранении. Ацетилирование частично стабилизирует его и облегчает процесс разделения. В работах ученых за последние десять лет было показано, что фенольные соединения конопли фактически представляют собой трудно разделяемую смесь структурных, оптических и геометрических изомеров. Расшифровать эти тонкие детали строения оказалось возможным лишь при использовании новейших физических методов и хроматографии.
Успехи в этой заключительной стадии исследования были достигнуты главным образом в Химическом институте университета в Бонне (ФРГ) под руководством Кортэ и в Институте Вейзмаша под руководством Гаопи и Мехулэма (Израиль). Последние опубликовали наиболее полный обзор по химии гашиша.
Нами приведены формулы 9-фенольных соединений, выделенных из конопли, строение доказано с полной достоверностью, а также их важнейшие константы и сокращенные обозначения, которыми в дальнейшем мы будем пользоваться.
Среди фенольных соединений конопли описан также каннабициклол (КБЦ) (С21Н30О2) с т. пл. 152–153 °C, строение которого показано ниже, но оно не сразу было строго установлено. В 1971 г. в спиртовом экстракте листьев и цветочных головок конопли обнаружен «необычный» пропильный гомолог ТГК (С19Н26О2), названный тетрагидроканнабидиваролом (ТГКВ) [19].
Как видно из приведенных формул, все каннабиноиды имеют родственное строение и с полным основанием могут быть объединены в одну группу природных фенолов.
Следует отметить, что у многих авторов, публикующих химические работы по гашишу, до последнего времени не было единообразия в терминологии. В работах Адамса применялась нумерация, установленная для дибензопирана, Кортэ с сотрудниками обозначали те же вещества, как принято для производных дифенила. Мы будем пользоваться наиболее удачной номенклатурой, предложенной Гаони и Мехулэмом, в которой природные каннабиноиды и их синтетические аналоги рассматриваются как фенилированные монотерпены. Это согласуется с требованиями современной рациональной номенклатуры.
В количественном содержании каннабиноидов в конопле нет постоянства. Варьирует также и соотношение между отдельными веществами в зависимости от сорта и места произрастания растения, сроков и способов сбора гашиша, продолжительности и условий хранения.
Однако, как правило, в смеси преобладают три вещества — КВН, КБД и ТГК и некоторые их кислотные производные. Остальные каннабиноиды содержатся в минорных и следовых количествах.
Из всех фенольных компонентов гашиша только КБН отличается химической устойчивостью и сравнительно легко выделяется в кристаллическом состоянии. Это объясняется полной его ароматичностью и отсутствием изомеров. В случаях, где циклогексановое кольцо частично дегидрировано, вещества могут быть в виде структурных, геометрических и пространственных изомеров. Смеси их представляют собой вязкие масла, трудно поддающиеся разделению на индивидуальные соединения.
Не просто установить и место локализации двойной связи в цикле из-за возможной ее миграции.
Строение КБН безупречно доказано на основании аналитических данных и встречного синтеза, схема которого приведена ниже. Дигидрооливетол, полученный при каталитическом восстановлении оливетола, конденсировался с 2-бром-4-метилбензойной кислотой в присутствии алкоголята натрия и ацетата меди. Образовавшийся лактон дегидрировался серой и обрабатывался иодидом метилмагния.
Это вещество в дальнейшем неоднократно использовалось для доказательства строения углеродного скелета изомеров ТГК, которые при дегидрировании превращались в легко идентифицируемый КБН.
Формула КБД выводится из дачных анализа, наличия двух фенольных гидроксилов (получение диметиловых эфиров), двух легко гидрируемых кратных связей, на основании образования муравьиной кислоты при окислении, свидетельствующей о том, что одна из кратных связей находится на конце боковой цепи.
Переход КБД в ТГК при нагревании с кислыми катализаторами, сопровождающийся уменьшением числа двойных связей и фенольных гидроксилов, свидетельствует о происходящей циклизации в производное бензопирана.
Положение двойной связи в циклогексановом кольце КБД было установлено Мехулэмом с помощью спектров ПМР, сопоставляемых со спектрами тетрагидроканнабидиола и моноэпоксида. В первом случае химический сдвиг [23] протона при С3 составляет 3,0 м. д., во втором — 3,14 м. д. Это может быть объяснено только тем, что двойная связь находится при Δ1(2).
Окисление тетрагидроканнабидиола (ТГКБД) перманганатом калия в ацетоне дало ментанкарбоновую кислоту, анилид которой оказался идентичным с анилидом вещества, полученного из гранс-ментанхлорида по реакции Гриньяра с углекислым газом.
Мягкие условия окисления не должны изменять конфигурацию у С3, поэтому следует принять и для КБД транс-размещение изопропенильной группы по отношению к остатку оливетола. Абсолютная конфигурация ментанкарбоновой кислоты, а, следовательно, и всех природных каннабиноидов, установлена сопоставлением с глицериновым альдегидом и оказалась R-конфигурацией.
Строение КБД было неоднократно подтверждено синтезами, причем получены вещества, полностью совпадающие по
