Поселенцы начали размещаться в наскоро построенных глинобитных хижинах, с покрытыми тростником крышами, так как в окружающей местности не было ни деревьев, ни строительного камня. Проживавшие на этой земле индейцы племени киранди первое время с готовностью делились с прибывшими своими скудными запасами рыбы и дичи, но затем они уже не могли оказывать помощь такому многочисленному поселению, а привезенные из Испании продукты уже давно подошли к концу или испортились. Есть становилось нечего, и Мендоса решил проучить индейцев за непослушание.
Он направил против них тридцать вооруженных всадников и триста пехотинцев во главе со своим братом Диего. Однако расчеты испанцев на легкую расправу с киранди оказались совершенно напрасными. Местные индейцы, привыкшие охотиться на крупных животных вроде гуанако, в отличие от своих сородичей в других землях континента не только совсем не боялись лошадей, но и знали, как их сваливать на землю, бросая на их ноги связанные веревкой каменные шары болеадорас. Кроме того они прекрасно стреляли из лука и были смелыми воинами. При встрече с напавшими на них испанцами они устроили им настоящий разгром, в ходе которого они убили самого Диего Мендосу и почти двести человек его отряда, уничтожили 20 лошадей, заставили оставшихся в живых скрыться от их преследования за стенами поселения и затем осадили его. В осажденной крепости Буэнос-Айрес свирепствовал голод, и людям пришлось съесть всех обнаруженных там мышей, крыс и змей, а затем даже прибегнуть к людоедству. В июне месяце киранди попытались взять форт, но осажденным удалось отбиться. Когда атаки прекратились, среди испанцев осталось всего 560 человек, а четыре парусника оказались сожженными в гавани. Буэнос-Айрес стоял на грани полной катастрофы.
Тем временем один из офицеров Мендосы Хуан де Айолас совершал плавание вверх по Паране, на которой он основал форт — поселение Корпус Кристи. Там к нему присоединился сам Мендоса, и их общая экспедиция составила четыре бригантины и четыре крупных лодки местного типа с общим числом в несколько сот человек. На месте разрушенного Санктис-Спиритус Кабот аделантадо заложил новое поселение Нуэсгра-Сеньора-де-Буэна-Эсперанса (Богоматерь Доброй Надежды), где оставленные им люди жили еще четыре года, занимаясь поисками золота и серебра. Сам Мендоса задержался в тех краях недолго. Страдая от нескольких болезней, он оставил экспедицию и вернулся в Буэнос-Айрес, подвергаясь в пути постоянным нападениям индейцев и потеряв более 30 человек.
Через некоторое время он послал двух своих офицеров на поиски Айоласа, но, сильно страдая от болезней и видя свою неспособность найти продовольствие для Буэнос-Айреса, в апреле 1537 года он отплыл в Испанию с двумя каравеллами, даже не дождавшись их возвращения. Перед отбытием он назначил Хуана де Айоласа генерал-капитаном Ла-Платы, оставив в будущей столице Аргентины 250 человек. Три месяца спустя на подступах к Азорским островам Педро Мендоса умер и был похоронен в море.
Сам Айолас, продолжая вверенную ему ранее миссию, поднялся по реке Парагвай на сотни миль выше впадения в нее Пилькомайо, то есть самой дальней точки, достигнутой Каботом. Там — это место было названо Канделярия — он наконец встретил индейцев, у которых действительно было много серебра, привезенного из шахт Перу, и которые проявили готовность его обменивать на испанские товары. В этих краях у местного населения было много продовольствия, поскольку эти небольшие, но многочисленные группы разных племен гуарани занимались не только охотой и рыбной ловлей, но и выращивали кукурузу, маниоку, картошку и другие культуры. Если индейцы отказывались давать продукты, испанцы жестоко их наказывали. На обратном пути вниз по реке на отряд Айоласа напали считавшиеся дружественными индейцы, и большинство его людей вместе с Айоласом были убиты. Эта трагичность ситуации усугубилась тем, что руководитель другой группы испанцев Доминго де Ирала, которому Айолас поручил встретиться с ним в Канделярии, ушел дальше по реке с бригантинами, не дождавшись своего командира. Таким способом Ирала хотел избавиться от Айоласа и взять на себя его полномочия, что ему в итоге и удалось.
В ходе одной из экспедиций в этих краях 15 августа 1537 года капитан Саласар де Эспиноса начал строить со своим отрядом на берегу реки Парагвай в 150 милях выше его слияния с Параной новый форт, который он назвал Асунсьон (Успение) в честь выпавшего на тот день праздника Успения. Этот форт впоследствии станет столицей республики Парагвай. После гибели генерал-капитана Ла-Платы Айоласа оставшиеся в живых испанцы, собравшиеся в Асунсьоне, избрали Иралу губернатором этой провинции.
Асунсьон оказался очень удачным местом, так как местные гуарани были настроены дружественно. Каждый из них обзавелся целым гаремом, а их губернатор Ирала женился на всех семи дочерях главного касике. 31 июля 1539 года новый правитель взял в свои руки управление всей территорией Ла-Платы, а через два года перевел к себе в Асунсьон последние остатки населения Буэнос-Айреса. Вокруг покинутых жилищ будущей аргентинской столицы бродили разраставшиеся табуны лошадей, брошенных экспедицией Мендосы, которые довольно скоро были приручены индейцами.
Когда в Испании стало известно о смерти Педро Мендосы и о трудностях, переживаемых оставленными им колонистами, Корона стала готовить экспедицию по оказанию им помощи, которую возглавил новый губернатор Ла-Платы Кабеса де Вака, прославившийся своими невероятными приключениями в восьмилетнем плену у индейцев на территории Флориды, о чем рассказывается в следующей главе этого повествования.
Из всех трех крупнейших рек Южной Америки, впадающих в Атлантический океан, самой труднодоступной и поэтому долго не исследованной оказалась Ориноко. Как и в случае с Амазонкой, ее исследования были связаны с поиском неуловимого Эльдорадо. В 1531 году по одному из многочисленных каналов ее дельты из залива Парнас в ее русло удалось войти Диего де Ордасу, который уже прославил себя при покорении Мексики Кортесом, а затем и при завоевании Гондураса. На плоскодонных лодках, специально построенных для этой цели на берегу Атлантики, он дошел до впадения в Ориноко реки Мета, которая в сухой сезон сильно мелела даже для его лодок. Опасаясь продолжительного в ней мелководья, он пренебрег советом местных индейцев пытаться продвинуться вперед именно в ее русле и вместо этого поплыл по Ориноко, но вскоре был остановлен непроходимыми опасными порогами и был вынужден вернуться на побережье. Теперь его неукротимый дух настроился на подготовку второй экспедиции в те же земли по суше, но Ордас был убит до того, как приготовления были закончены. Два года спустя его помощнику Алонсо де Эррера удалось использовать сезон дождей и добраться по реке Мета до мест несколько выше тех, где остановился его предшественник, но там его настигла отравленная стрела индейцев, и экспедиция на том закончилась. Обе первые экспедиции в недра Ориноко отличались особенной жестокостью по отношению к местным индейцам, которые отвечали им на это отчаянным сопротивлением
