Задачей антибиотикотерапии является достижение терапевтической концентрации препарата в крови и тканях и поддержание ее на необходимом уровне. Эффективные концентрации в очаге инфекции обеспечиваются не только применением препарата в терапевтической дозе, но и способом введения (внутрь, парентерально, местно и т. д.). В процессе терапии возможна последовательная смена способов введения, например внутривенно, а затем внутрь, а также сочетание местного и общего назначения антибиотиков. При тяжелом течении заболевания антибиотики назначают парентерально, что обеспечивает быстрое проникновение препарата в кровь и ткани.
В группу бета-лактамных антибиотиков (бета-лактамов) входят пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы. Общим фрагментом в химической структуре бета-лактамных антибиотиков является бета-лактамное кольцо, позволяющее этим препаратам инактивировать ферменты, участвующие в синтезе наружной мембраны микроорганизмов. Антибиотики этой группы обладают бактерицидным типом действия, высокой активностью в отношении прежде всего грамположительных бактерий, быстрым наступлением антибактериального эффекта и преимущественным влиянием на бактерии в стадии пролиферации. Бета-лактамы способны проникать в клетку и воздействовать на находящихся внутри нее возбудителей; в процессе лечения к ним медленно развивается устойчивость микроорганизмов. Бета-лактамные антибиотики имеют низкую токсичность и хорошо переносятся даже при длительном применении в больших дозах.
Пенициллины. Пенициллинам свойственны высокая химиотерапевтическая эффективность и избирательность антимикробного эффекта. Действие направлено на «мишени» в клетках микроорганизмов, отсутствующие у животных клеток; эффект этих антибиотиков высокоизбирательный, что приближает их к идеальным препаратам. Антимикробный эффект пенициллинов сходен с действием физиологически активных веществ, обеспечивающих иммунные реакции организма, например лизоцима.
К недостаткам пенициллинов следует отнести возможность сенсибилизации и развития аллергических реакций, быстрое выведение из организма, преимущественный эффект лишь в стадии деления микробной клетки. Благодаря созданию полусинтетических пенициллинов сохранены положительные качества природного антибиотика и приобретены существенные преимущества по спектру действия, фармакокинетике и другим важным для практики свойствам.
Пенициллины включают следующие основные группы: 1) биосинтетические (бензилпенициллин, его соли и эфиры, феноксиметилпенициллин); 2) полу синтетические: а) активные преимущественно в отношении грамположительных бактерий (оксациллин и др.); б) широкого спектра действия (ампициллин, амоксициллин, карбенициллин, тикарциллин, азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин и др.).
Таблица 2. Рекомендуемые комбинации антибиотиков1
Биосинтетические пенициллины. Бензилпенициллин, препараты на его основе и феноксиметилпенициллин остаются высокоэффективными антибиотиками при лечении инфекций, вызванных чувствительными стафило-, пневмо-, стрепто-, гонококкоками, палочкой сибирской язвы, анаэробными бактериями, коринебактериями дифтерии, актиномицетами, трепонемами. Распространение устойчивых к пенициллину стафилококков (60–80 % резистентных штаммов) связано с селекцией микробов, образующих разрушающий пенициллин фермент – бета-лактамазу (пенициллиназу). Как правило, подавляющее число стрепто-, пневмо– и гонококков сохраняют чувствительность к пенициллину. Благодаря внедрению полусинтетических пенициллинов и других резервных антибиотиков удается получить хорошие терапевтические результаты и при инфекциях, вызванных пенициллиноустойчивыми стафилококками. На другие микроорганизмы, умеренно устойчивые к пенициллину, эффективно действуют полу синтетические пенициллины и цефалоспорины, а также антибиотики других групп, назначаемые на основе изучения их чувствительности.
Бензилпенициллин и феноксиметилпенициллин обладают практически однозначной антибактериальной активностью. Преимуществом феноксиметилпенициллина является возможность приема внутрь, что обусловлено его устойчивостью в кислой среде желудка.
Природные пенициллины назначают главным образом при стрептококковых инфекциях – при лечении ангины, рожи, скарлатины, инфекций мягких тканей, а также внебольничной пневмонии, сепсиса, раневых инфекций, подострого септического эндокардита (в сочетании с гентамицином), отита, острого и хронического остеомиелита, сифилиса, гонореи, инфекций почек и мочевыводящих путей, при лечении инфекций в акушерско-гинекологической практике, в клинике болезней уха, горла и носа, глазных инфекций. Пенициллин является наиболее широко показанным антибиотиком в лечении детей различных возрастных групп.
Несмотря на широкое распространение устойчивых микроорганизмов, природные пенициллины остаются антибиотиками выбора при лечении инфекций, вызываемых чувствительными штаммами стафило-, пневмо-, стрептококков и других возбудителей. Пенициллины рекомендуют назначать без определения антибиотикограммы при скарлатине, роже, карбункуле, сифилисе. Подтверждение чувствительности возбудителя обязательно при менингите, эндокардите, сепсисе и других тяжело протекающих гнойных процессах и крайне желательно при заболеваниях легких и дыхательного тракта, мочевыводящих путей.
Пенициллины длительного действия называют депопенициллинами. Из них наибольшее значение имеют бензатинпенициллины (бициллины); применяют также новокаиновые (прокаиновые) соли. Бициллины обеспечивают длительную концентрацию антибиотика в крови, однако на низком уровне. Наибольшая продолжительность обнаружения депопенициллинов в сыворотке крови – 10–14 сут после однократного введения; предложены сочетания различных солей и производных пенициллина, обеспечивающих высокую концентрацию антибиотика в течение первых суток после введения, а затем – длительное ее поддержание на низком уровне. Бициллины находят наиболее широкое применение при профилактике ревматизма, терапии сифилиса по соответствующим схемам. Специфические побочные эффекты – местные инфильтраты, сосудистые осложнения при случайном введении препарата в артерию или вену.
Пенициллиназоустойчивые полусинтетические (антистафилококковые) пенициллины – в частности, оксациллин – по спектру и механизму антимикробного действия и низкой токсичности близки к бензилпенициллину, однако в отличие от него активны в отношении пенициллиназообразующих стафилококков. Оксациллин и другие полу синтетические пенициллины эффективны при лечении тяжелых инфекций различной локализации, вызванных множественно-устойчивыми стафилококками (инфекции кожи, мягких тканей, пневмония, инфекционный эндокардит, менингит, сепсис). Устойчивые к оксациллину штаммы стафилококка (метициллинорезистентные штаммы – по названию первого антистафилококкового пенициллина – метициллина) устойчивы и к другим пенициллинам, цефалоспоринам, карбапенемам, макролидам и многим другим антибиотикам.
Полусинтетические пенициллины широкого спектра действия – ампициллин, амоксициллин – существенно расширяют возможности лечения процессов, вызванных грамотрицательными возбудителями, устойчивыми к таким традиционным антибиотикам, как тетрациклины, левомицетин, стрептомицин и др.
Ампициллин менее, чем бензилпенициллин, активен в отношении грамположительных кокков (стафило-, пневмо-, стрептококки). К ампициллину чувствительны большинство менингококков и гонококков. Антибиотик высокоактивен в отношении многих грамотрицательных бактерий (протей, сальмонеллы, шигеллы, многие штаммы кишечной и гемофильной палочек, клебсиелл). Однако ампициллин, как и бензилпенициллин, разрушается беталактамазой и поэтому неэффективен при инфекциях, вызванных пенициллиназообразующими штаммами стафилококков, грамотрицательных бактерий (кишечные палочки, протей, клебсиеллы, энтеробактер). Синегнойные палочки устойчивы к ампициллину.
Ампициллин кислотоустойчив и поэтому активен как при приеме внутрь, так и при парентеральном введении. В то же время его биодоступность при приеме внутрь невелика (20–40 %), поэтому препарат применяется главным образом парентерально при неосложненных внебольничных инфекциях дыхательных, мочевых, желчных путей, в комбинации с аминогликозидами – при сепсисе, эндокардите, менингите. Расширенный антимикробный спектр действия ампициллина и антистафилококковая активность оксациллина использованы в комбинированном препарате ампициллин/оксациллин (ампиокс).
Амоксициллин – аналог ампициллина со схожим спектром антимикробного действия. Более эффективен в отношении пневмококков, активен при инфицировании Helicobacter pylori. Устойчив в кислой среде, эффективен при приеме внутрь. Применяется при заболеваниях дыхательных путей (острый бронхит, внебольничная пневмония), мочевыводящих путей (острый цистит, пиелонефрит), некоторых кишечных инфекциях (брюшной тиф, сальмонеллез), при стоматологических вмешательствах, для профилактики инфекционного эндокардита, а также для эрадикации Helicobacter pylori при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
