В 1946 году Дзефирелли переехал в Рим, стал театральным художником и актёром в «Театро делла Пергола», где познакомился с Лукино Висконти. Он работал художником и ассистентом на картинах «Земля дрожит» и «Самая красивая».
Однако Дзефирелли не оставляла его первая любовь — театр. Он делал декорации и костюмы для различных постановок Висконти в Италии, в том числе для «Трамвая „Желание“» и «Трёх сестёр». Последний спектакль прославил Дзефирелли, и руководство «Ла Скала» пригласило его в качестве художника в «Золушку» Россини. Он согласился, но при условии, что ему доверят и режиссуру.
В 1953 году, после триумфа «Золушки», критика признала Дзефирелли выдающимся оперным режиссёром. С тех пор он поставил большое количество опер и пьес в знаменитых театрах Лондона, Парижа, Милана, Нью-Йорка и других городов. Каждый новый спектакль Дзефирелли приносил ему шумный успех: «Гурки в Италии» Россини в «Ла Скала», «Сельская честь», «Паяцы», «Лючия де Ламермур» в лондонском «Ковент-Гарден» (эта постановка сделала известной австралийскую певицу Джоан Сазерленд), «Тоска» и «Норма» в Париже с Марией Каллас в главных партиях.
К моменту дебюта Дзефирелли в лондонском драматическом театре «Олд Вик» за его плечами было уже три десятка оперных спектаклей. Успех поставленной на сцене «Олд Вик» пьесы Шекспира «Ромео и Джульетта» (1960) превзошёл все ожидания. Ведущий лондонский критик Кеннет Тайнен утверждал, что это революция в театре. Спектакль выдержал 122 представления в Лондоне и 111 в зарубежных гастролях.
Окрылённый успехом, Дзефирелли ставит «Отелло» в Шекспировском мемориальном театре с Джоном Гилгудом в главной роли и «Гамлета» с итальянской труппой Проклемер — Альбертацци.
Во время празднования четырёхсотлетия со дня рождения Шекспира Дзефирелли с триумфальным успехом повторил «Ромео и Джульетту» на итальянском языке в Римском театре Вероны (главные роли исполняли Джанкарло Джанини и Анна-Мария Гуарниери, придавшие спектаклю трагическое звучание). В 1966 году этот спектакль с огромным успехом был показан в Москве. История непреодолимо вспыхнувшей любви, прекрасной и обречённой, была поставлена и сыграна так, как будто не было веков классической интерпретации. Спектакль (как и впоследствии фильм) поражал необыкновенно искренней лирической интонацией — и высочайшей театральной культурой.
Сочетание шекспировской поэзии и современности, высочайшая культура постановки, великолепные актёрские работы — всё это обеспечило фильму триумфальный прокат в Советском Союзе, Европе и Америке. Музыка к фильму, написанная композитором Нино Рота, популярна и любима и по сей день.
Обратившись к итальянской классике, Дзефирелли поставил «Волчицу» Дж. Верги с Анной Маньяни в главной роли. Поздняя любовь крестьянки Пины к жениху своей дочери предстала не сомнительным адюльтером, но трагедией страсти. Когда в 1966 году спектакль был показан в Москве, в героине Маньяни находили трагические черты героев Вребеля — сломленных, израненных, не нашедших и не взыскующих «простого» счастья.
Руководство компании «Парамаунт» подало идею перенести на экран «Ромео и Джульетту».
Дзефирелли тщательно воссоздал атмосферу эпохи. Снималась лента в Италии. Натура — в старой Тоскане, а павильоны — на студии «Чинечитта» в Риме, где была построена главная площадь Вероны того времени. На роли героев были приглашены юные англичане Леонард Уайтинг и Оливия Хасси.
Американские киноакадемики удостоили «Ромео и Джульетту» двух премий «Оскар». Удачной получилась и экранизация пьесы «Укрощение строптивой» (1967) с актёрами Элизабет Тейлор и Ричардом Бартоном. Яркое, красочное, весёлое, несколько фарсовое зрелище поставлено по оригинальному тексту Шекспира с сохранением всех диалогов.
После шекспировских экранизаций Дзефирелли было трудно выбрать подходящий сюжет для нового фильма — все идеи казались ему бледными. Наконец он остановился на жизни Франциска Ассизского. Картина получила название «Брат Солнце, сестра Луна» (1972). «Я просто хочу рассказать историю одного молодого человека из очень богатой семьи, взбунтовавшегося против своего окружения». Роль Франциска сыграл Грэм Фолкнер, его партнёршей стала манекенщица Джуди Боукер. Изобразительная сторона фильма строится на образах итальянской архитектуры XII века. Старинные народные песни аранжировал английская звезда биг-бита композитор Донован.
Шестичасовой телесериал «Иисус из Назарета» (1977) Дзефирелли делал с английскими и итальянскими кинематографистами, причём по заказу Ватикана. К работе над фильмом был привлечён сценарист Э. Бёрджесс, взявшийся вместе с С. Чекки д'Амико изложить сюжеты и темы Нового Завета. «Индивидуальный стиль режиссёра, его способность нестандартно, с личной точки зрения взглянуть на минувшую эпоху, лиризм и поэтичность манеры, высокая изобразительная культура (надо отдать должное и оператору А. Наннуцци, отличному стилисту) проявляются и в шестичасовом фильме „Иисус из Назарета“, — пишет киновед С. Кудрявцев. — Особенно потрясает великолепная сцена Благовещения».
В 1980-е годы Дзефирелли осуществляет несколько успешных экранизаций опер. Его творения сразу можно узнать по огромному актёрскому составу и роскошным костюмам, продемонстрированными, в частности, в «Богеме» (1981). Но самой приятной и органичной постановкой для Дзефирелли была «Травиата» (1982) — фильм-опера с Терезой Стратас, Пласидо Доминго и танцующей парой — Васильевым и Максимовой.
При экранизации оперы персонажи должны быть правдоподобными. Нельзя же на роль Трубадура или Радамеса взять какого-нибудь толстяка, оправдывая перед публикой этот выбор достоинствами голоса. В «Отелло» (1986) Дзефирелли повезло: Пласидо Доминго кажется самым настоящим Мавром, Катя Риччарелли — воплощённая Дездемона, а Джустино Диас — действительно один из величайших Яго, которых когда-либо знала сцена. Кроме того, в «Отелло» режиссёр собрал таких больших актёров, как Пол Скофилд, Ян Холм, Алан Батс, Глен Клоуз, и погрузил их всех в мир грёз: замки в Шотландии, матовый неяркий свет, фантастические костюмы…
Дзефирелли долго вспоминал празднование юбилея «Отелло», которое проходило в «Ла Скала» в 1987 году с участием Доминго. Это был великолепный праздник.
После картины «Молодой Тосканини» (1988) Дзефирелли решил взяться за экранизацию «Гамлета». Задумал он этот фильм ещё в 1980 году, когда снимал телевизионный вариант, предназначенный для широкой публики.
Для того чтобы привлечь в кинотеатры молодёжь, Дзефирелли поручил роль Гамлета австралийцу Мэлу Гибсону. Это было неожиданно. Журналисты бросились к режиссёру за разъяснениями. Дзефирелли принял их в своей роскошной римской вилле на улице Аппия, обильно украшенной светильниками в стиле либерти, дорогими экзотическими растениями и гравюрами. Он заявил, что очень доволен своим выбором: «Гибсон великолепно подходит для такой интерпретации образа Гамлета. Его глаза исторгают молнии, взгляд полон грозной силы, у него великолепный, хорошо поставленный „сценический“ голос». У каждой эпохи свой Гамлет. Мэл Гибсон играет героя нашего времени, бьющего тревогу, когда многие вокруг него находятся в страшном и опасном состоянии летаргического сна.
