Климат острова, населенного кайманами, змеями и игуанами, оказался «одним из самых нездоровых во всей Вест-Индии», но адмирал почему-то именно здесь упорно ожидал перемены погоды. Чтобы побороть болезни, он приказал всех больных переправить на берег, а здоровым людям заняться чисткой кораблей и сборкой четырех новых пинасов, предназначавшихся для переброски войск по реке Сан-Хуан вглубь Никарагуа. Однако эпидемия ширилась, люди продолжали заболевать и умирать. «За двенадцать дней нашего плавания здесь, — писал Мейнард, — я часто оставался с генералом наедине и думал, не откроет ли он мне своих планов. Я спрашивал его: почему он так часто уговаривал меня еще в Англии не покидать его, когда мы придем в Вест-Индию? И где то место, которое он имел в виду? Он отвечал мне с грустью, уверяя, что не знает Индий; как и я, он никогда не думал, что какой-нибудь уголок земли может так измениться и из цветущего сада превратиться в пустыню. А еще эта переменчивость ветра и погоды! Таких бурь он здесь никогда не видывал. Но больше всего его удивляло то, что с момента отплытия из Англии он ни разу не увидел судна, за которым стоило бы погнаться. Впрочем, в силу величия своего ума он обычно заканчивал свою речь словами: „Ну да это ничего! У Бога много всего запасено для нас; и я знаю много способов сослужить добрую службу ее величеству, а нас обогатить, ибо мы должны получить золото прежде, чем вернемся в Англию“. А между тем, с моей точки зрения, он был в положении человека, который проживает свою жизнь, глупо убеждая себя, что та нянька, которая кормила его в детстве, будет кормить его и в старости, — и вдруг видит, что грудь ее ссохлась, видит свою ошибку, страдает и умирает от голода. Кроме собственных средств генерал поставил на карту и свою репутацию, пообещав королеве вернуть ей капитал с большими процентами. С момента нашего возвращения из экспедиции вглубь Панамского перешейка на лице его ни разу не было видно веселья и радости. В эти дни он почувствовал себя больным».
От испанцев, захваченных на посыльном судне, англичане узнали, что «богатые города», о которых рассказывал адмирал, на самом деле бедны, а путь к ним труден и опасен из-за многочисленных отмелей и скал. Между тем провизии на кораблях становилось все меньше, а больных тропической лихорадкой и дизентерией — все больше. Решив запастись пресной водой в устье реки Фатор, командование отправило туда отряд из тридцати семи человек, но все они были убиты жителями селения Сантьяго-дель-Принсипе.
15 января умер тяжелобольной капитан Энтони Платт. Дрейк тоже заболел дизентерией и больше уже не выходил из своей каюты. Отчаявшись дождаться перемены погоды, он в ночь на 23 января велел ставить паруса и «довериться ветру, который послал Господь».
Флот двинулся из залива Москитос на восток — сначала к Номбре-де-Дьосу, а затем к Пуэрто-Бельо. Болезнь не отступала, и с каждым днем адмиралу становилось все хуже. 27 января, когда «Дифайенс» находился близ острова Буэнавентура, умерли капитан Джосиас с «Дилайта», капитан Эгертон — джентльмен с «Форсайта» и старший хирург флота Джеймс Вуд, имевший каюту на «Гарленде». Тогда же самочувствие Дрейка резко ухудшилось. Он с большим трудом оделся и попросил своего пажа Уайтлока пригласить в каюту брата Томаса и капитана Джонаса Боденхэма — племянника жены. Умирающий подписал текст завещания, находившийся при нем, и попросил Боденхэма сделать к нему приписку, которую он продиктовал. Нескольким офицерам, которых тоже позвали в каюту, сэр Фрэнсис раздал на память кое-что из личных вещей.
Остаток дня адмирал провел в беседе с Уайтлоком, который дежурил у его койки. Он подарил пажу несколько драгоценных камней и красивую серебряную тарелку.
Когда стемнело, состояние больного еще более ухудшилось. С трудом поднявшись, он велел Уайтлоку облачить его в доспехи — ему хотелось умереть так, как приличествует солдату. Вскоре речь Дрейка нарушилась, и он начал бредить. Когда приступ безумия прошел, он снова лег в постель и попросил пажа снять с него доспехи. 28 января в четыре часа утра адмирал «тихо испустил дух в своей каюте, отправившись, как любой христианин, к своему Создателю».
В архивах сохранилось два текста завещания сэра Фрэнсиса. Первый датирован августом 1595 года и составлен перед выходом экспедиции Дрейка — Хокинса в море. В нем душеприказчиками сэра Фрэнсиса названы Энтони Проус, Уильям Строд и Кристофер Харрис, а кузены Ричард Дрейк и Томас Баррет именуются «управителями и надзирателями» завещания. Второй текст датирован 27 января 1596 года и написан непосредственно перед смертью адмирала. В нем единственным душеприказчиком назван Томас Дрейк. Вдова сэра Фрэнсиса, Элизабет, позже пыталась оспорить это завещание, но суд решил дело в пользу родного брата адмирала.
Флот прибыл на якорную стоянку в гавань Пуэрто-Бельо. Недостроенный городок, насчитывавший лишь десяток домов, был занят без сопротивления — все жители и гарнизон убежали в лес еще до прихода англичан. На следующий день сэр Томас Баскервиль, принявший на себя командование, распорядился поместить тело Дрейка в свинцовый гроб. На борту «Дифайенса» собрались все капитаны флота, капеллан Брайд прочитал проповедь, а затем под звуки труб и грохот артиллерийского салюта гроб был опушен на дно бухты в лиге от берега — «почти в том самом месте, откуда адмирал начинал свой путь к всемирной славе». Рядом были затоплены два корабля из состава экспедиции и все захваченные испанские призы, а форт, возведенный испанцами на берегу, предан огню. Так англичане отдали дань глубочайшего уважения памяти своего великого мореплавателя и флотоводца.
В тот же день скончался старый приватир капитан Абрахам Кендалл с «Сэкера».
Моряки и солдаты больше не хотели оставаться в водах Карибского моря — все мечтали как можно скорее вернуться на родину. Баскервиль, находившийся на борту «Гарленда» (капитан — Хамфри Рейнолдс), и его заместитель Томас Дрейк, командовавший «Хоупом», получили информацию о том, что огромный испанский флот под командованием адмирала дона Бернардино Дельгадильо-и-Авельянеда был послан в Вест-Индию с заданием найти и уничтожить английские корабли. Этот флот мог подкарауливать их в Юкатанском проливе, которым обычно проходили все суда, возвращавшиеся из Карибского региона в Европу. Баскервиль решил во что бы то ни стало избежать встречи с кораблями противника.
6 февраля пришедшее в негодность судно «Элизабет» было разгружено и затоплено. На следующий день такая же участь постигла фрегат капитана Идена «Дилайт». Моряки с затопленных судов были распределены среди команд королевских кораблей. К этому времени в составе экспедиции насчитывалось уже до двух тысяч больных.