1899 – работы Серова представлены на первой выставке журнала «Мир искусства», открытой в Петербурге с января по февраль. В начале июня избран на трехлетний срок в совет Третьяковской галереи, созданный после смерти П. М. Третьякова. Летом живет на даче профессора В. В. Матэ в Териоках, близко сходится с А. Н. Бенуа. Пишет там картину «Дети». Пишет заказной портрет Александра III в мундире Датского лейб-гвардии полка и в связи с этой работой выезжает в Данию. В Москве завершает работу над заказным портретом С. М. Боткиной.
1900 – в январе—марте работает в Петербурге над портретами Николая II и великого князя Михаила Николаевича. Экспонирует свои произведения на второй выставке картин журнала «Мир искусства». Вместе с А. Н. Бенуа и С. П. Дягилевым входит в состав распорядительного комитета по организации очередной выставки «Мира искусства». Подает заявление о выходе из Товарищества передвижных художественных выставок. Работает над иллюстрациями для книги «Царская и императорская охота на Руси». В июне приступает в Петербурге к работе над портретом княгини З. Н. Юсуповой. На Всемирной выставке в Париже удостоен Большой почетной медали за портрет великого князя Павла Александровича. В октябре совершает с женой поездку в Париж на Всемирную выставку. Родился сын Антон.
1901 – в мае в Москве пишет акварелью портрет А. П. Чехова. Летом для воспроизводства в журнале «Мир искусства» делает портрет И. Е. Репина. Весьма удачны исполненные Серовым портреты его друга С. С. Боткина и четырехлетнего «Мики Морозова», сына фабриканта и коллекционера живописи М. А. Морозова. Галерею портретов «высочайших особ» пополняет портрет управляющего Русским музеем великого князя Георгия Михайловича. Но в декабре, после вмешательства в его работу императрицы Александры Федоровны, Серов решает не заканчивать очередной портрет Николая II. И на том его взаимоотношения с царским двором были прекращены.
1902 – в начале года совместно с Остроуховым решает вопрос о приобретении для Третьяковской галереи картины Врубеля «Демон поверженный». В Петербурге завершает работу над портретом З. Н. Юсуповой. Летом с матерью и дирижером А. Б. Хессиным совершает поездку в Байрёйт. В Москве пишет портреты И. С. Остроухова, М. А. Морозова, рисует Дягилева и Остроухова за фортепиано. В конце года по просьбе Дягилева занимается организацией выставки «Мир искусства» в Москве.
1903 – в феврале, перед открытием в Петербурге пятой выставки картин «Мира искусства», на общем собрании группа недовольных политикой Дягилева постановляет прекратить выставочную деятельность «Мира искусства». Летом Серов работает на даче в Ино, а в августе—сентябре пишет в Архангельском портреты княгини Юсуповой, ее сыновей и мужа – графа Ф. Ф. Сумарокова-Эльстона. Осенью тяжело заболевает. Накануне операции в частной клинике Чегодаева пишет завещание, по которому все имущество оставляет жене Ольге Федоровне. Сделанная 25 ноября операция проходит успешно.
1904 – в феврале и марте отдыхает в Домотканове. Пишет там ряд полотен, в том числе «Стригуны на водопое». В апреле и мае совершает с женой поездку в Италию. Осенью пишет в Петербурге портреты председателя правительства графа С. Ю. Витте, С. П. Дягилева, а в Москве – портрет Г. Л. Гиршман.
1905 – 9 января в Петербурге становится свидетелем расстрела мирной демонстрации рабочих царскими войсками. Пишет вместе с В. Д. Поленовым заявление в совет Академии художеств, в котором подчеркивается вина президента Академии художеств великого князя Владимира Александровича в этом злодеянии. 10 марта в знак протеста подает заявление о выходе из состава действительных членов Академии художеств. В Москве пишет портрет актрисы М. Н. Ермоловой. В марте—апреле на устроенной Дягилевым в Петербурге Историко-художественной выставке русских портретов экспонируются произведения Серова. Летом принимает участие в организации сатирического журнала «Жупел». Осенью пишет в Москве портреты М. Горького, актрисы Г. Федотовой, князя В. М. Голицына. В декабре становится свидетелем вооруженного восстания в Москве, что нашло отражение в его творчестве.
1906 – в Петербурге работает над портретом присяжного поверенного А. Н. Турчанинова. В ноябре начинает работать над новым портретом Г. Л. Гиршман. Узнает о большом успехе в Париже, в рамках Осеннего салона, устроенной Дягилевым выставки русского искусства, на которой были представлены и его работы.
1907 – с мая по июнь – путешествие совместно с Л. С. Бакстом по Греции. Летом в мастерской на даче в Ино пишет портрет Л. Андреева. Создание картины «Петр I». С октября по декабрь работает над эскизами декораций для новой постановки оперы А. Н. Серова «Юдифь» в Мариинском театре.
1908 – в Москве и Петербурге пишет заказные портреты М. Н. Акимовой, Н. С. Познякова, Е. С. Морозовой и др. Осенью рисует в Москве портреты К. С. Станиславского, актеров В. И. Качалова и И. М. Москвина. Глубоко переживает смерть Е. Г. Мамонтовой, по существу ставшей ему второй матерью. Переселяется с семьей на новую квартиру в Ваганьковском переулке, которая оказалась для него последней. Родилась дочь Наташа.
1909 – в начале года, в связи с отказом восстановить скульптора А. П. Голубкину в Училище живописи, ваяния и зодчества, где она ранее занималась, подает заявление об увольнении из училища. В Петербурге пишет заказной портрет промышленника Э. Л. Нобеля. Рисует балерин Т. Карсавину и А. Павлову, портрет хореографа М. Фокина. По просьбе Дягилева исполняет афишу для парижских выступлений с танцующей Анной Павловой. Поздней осенью, в связи с необходимостью отвезти на лечение во Францию сына Антона, живет в Париже. В течение года пишет заказные портреты Е. П. Олив, Ф. Ф. Юсупова, Е. И. Рерих и др.
1910 – в начале года пишет в Москве заказной портрет фабриканта и коллекционера живописи И. А. Морозова. B апреле присутствует в Петербурге на похоронах М. А. Врубеля. В начале мая выезжает в Италию, где пишет эскизы для задуманной картины «Похищение Европы». Затем приезжает в Париж, смотрит там выступление русского балета в «Гранд-опера». Пишет портрет танцовщицы Иды Рубинштейн. По возвращении из Парижа живет на даче в Ино. В августе и сентябре пишет в Сестрорецке заказной двойной портрет О. О. и Р. Г. Грузенбергов. Помещает в газете «Речь» письмо о театральной деятельности Дягилева. В октябре—ноябре в Биаррице пишет заказной портрет М. С. Цетлин. Совершает кратковременные поездки в Испанию и к сыну Антону, находившемуся на лечении в Берке.
1911 – в январе проводит несколько дней в Домотканове. По предложению Дягилева пишет в Петербурге эскиз занавеса для балета «Шехеразада». Работает над портретом княгини Орловой. В Москве пишет заказной портрет В. О. Гиршмана. В апреле выезжает с женой в Рим, где в русском павильоне на Международной художественной выставке широко представлено его творчество. Вместе с женой посещает спектакли прибывшей в Рим балетной труппы Дягилева. В мае в Париже пишет занавес к «Шехеразаде». Вместе с труппой Дягилева переезжает из Парижа в Лондон, где проходят новые выступления русского балета. Возвратясь в Россию, живет с семьей на даче в Ино. После осмотра в Москве лечащим врачом осознает всю опасность развивающейся болезни сердца. В октябре—ноябре пишет в Москве портреты княгини П. И. Щербатовой, Г. Л. Гиршман, модельера Н. П. Ламановой. 22 ноября скончался в Москве от сердечного приступа.
