Летом 1940 года вместе с рядом других высших военачальников Кейтель выступил против войны с Советским Союзом. И снова пришедший в страшную ярость Гитлер устроил ему бурный разнос. Глубоко оскорбленный фельдмаршал предложил фюреру подыскать себе другого начальника штаба ОКВ, на чье мнение он мог бы целиком и полностью положиться. Гитлер окончательно вышел из себя, в бешенстве прокричав, что ни о какой отставке не может быть и речи. «Кейтель не уйдет со своего поста, — кричал верховный главнокомандующий, — до тех пор, пока фюрер в нем нуждается!»
С началом войны против СССР руководство боевыми операциями на Восточном фронте, как было до этого и в Польше, и во Франции, и на Балканах, возглавил Генеральный штаб сухопутных войск, а за ОКВ осталось лишь руководство второстепенными театрами военных действий. К таковым в 1941 году относился лишь Североафриканский ТВД, где Э. Роммель не особенно считался с мнением ОКВ. Но сказать, что Кейтель не имел отношения к ходу вооруженной борьбы на Восточном фронте, нельзя. Под его руководством был разработан и издан ряд директив и приказов, в соответствии с которыми немецко-фашистские войска в ходе Второй мировой войны в массовом порядке совершали военные преступления и преступления против человечности везде, куда только ступал сапог немецкого солдата. В частности, он санкционировал массовый террор, безнаказанное уничтожение военнопленных и гражданского населения на оккупированных территориях Советского Союза. В мае 1941 года Кейтель подписал печально знаменитый приказ «О комиссарах», согласно которому немецким солдатам вменялось в обязанность расстреливать на месте без всякого суда и следствия захваченных в плен политработников Красной Армии. В июле 1941 года подписал приказ, наделявший рейхсфюрера СС Г. Гиммлера неограниченными полномочиями в проведении «расовой программы» на Востоке. Что такое «расовая программа», весь мир узнал осенью 1939 года, когда за подписями Гитлера и Кейтеля вышла директива, в которой армии и войскам СС в Польше предписывалось уничтожить всех евреев, интеллектуалов, священников и аристократов.
В сентябре 1942 года Кейтель снова попал в опалу к Гитлеру за что, что посмел заступиться за фельдмаршала Листа. Эта опала продолжалась несколько месяцев, когда фюрер даже не подавал руки своему главному военному советнику.
В декабре 1942 года Кейтель подписал приказ, в котором войскам разрешалось использовать любые средства и методы действий в борьбе против партизан, если только это будет способствовать успехам германской армии. При этом особо подчеркивалось, что даже для женщин и детей не должно допускаться никаких исключений. «Любое проявление жалости является преступлением против народа Германии», — гласил приказ. Кейтель поставил свою подпись и под пресловутым приказом Гитлера «Мрак и туман», в соответствии с которым немецко-фашистским войскам предписывалось проводить политику устрашения на оккупированных территориях. Пытаясь затем оправдать на Международном военном трибунале в Нюрнберге свое соучастие в этом военном преступлении, Кейтель смог лишь заявить: «Такова была воля фюрера». Он также одобрил решение нацистского руководства, призвавшего население Германии расправляться на месте с захваченными в плен летчиками союзников, добавив при этом: «Я против судебной процедуры, она не срабатывает». Кейтель не возражал Гитлеру и тогда, когда гестапо бросало за решетку или же расстреливало без суда и следствия немецких генералов только за то, что они не сумели выполнить заведомо невыполнимые приказы. Подпись Кейтеля стоит также на приказе, в котором предписывалось немедленно уничтожать «коммандос» союзников, захваченных в немецком тылу. Безоговорочно поддержал приказ Гитлера — «Стоять до последнего». Благодаря этому ему удалось сохранить свою должность, но для немецкой армии это обернулось целым рядом катастроф (под Сталинградом, в Северной Африке, Крыму, на Правобережной Украине, в Белоруссии, Прибалтике, Нормандии, Восточной Пруссии и др.).
В критические моменты, когда Гитлеру приходилось сталкиваться в спорах с командующими группами армий, он, как правило, исчерпав все свои доводы, обращался за поддержкой к начальнику штаба ОКВ, будучи уверен, что тот всегда придет ему на помощь. Располагая такой поддержкой, Гитлер обычно выигрывал любой спор… и проигрывал на полях сражений.
Во время покушения 20 июля 1944 года Кейтель стоял рядом с Гитлером. Едва придя в себя после взрыва, он сразу же бросился к Гитлеру с криком: «Мой фюрер, вы живы!», а затем чуть ли не на себе дотащил его до медчасти. После этого Кейтель заслужил особое расположение своего фюрера. Принял решительные и жесткие меры по подавлению заговора, многие из участников которого были арестованы по его приказанию.
Был членом военного суда («суда чести»), который уволил из армии 11 генералов и 44 офицера, в той или иной мере замешанных в заговоре или просто знавших о нем. Один из инициаторов самоубийства особо ненавистного ему фельдмаршала Э. Роммеля, которому был предложен выбор между добровольным уходом из жизни или военным судом с заранее предрешенным исходом и, кроме того, заключением в концлагерь семьи. Роммель выбрал первое.
Когда войска союзников вступили в Германию, Кейтель издал приказ, подписанный также и Гиммлером, в соответствии с которым города, являвшиеся важными транспортными узлами, должны были удерживаться войсками до последнего человека. Любой командир, не сумевший выполнить этот приказ, подлежал расстрелу.
Во время битвы за Берлин решил остаться в столице вместе с Гитлером и разделить его судьбу, но фюрер приказал ОКВ покинуть город, чтобы организовать подход резервов на помощь берлинскому гарнизону. Выполнить это последнее поручение своего фюрера Кейтелю не удалось.
После самоубийства Гитлера его преемник К. Дениц сместил Кейтеля с должности начальника, штаба ОКВ, назначив на этот пост его заместителя генерал-полковника А. Йодля. Но Кейтель, хотя и без должности, оставался при ставке нового главы государства. Он был там единственным из гитлеровских фельдмаршалов.
8 мая 1945 года по поручению Деница возглавил германскую делегацию, подписавшую в Берлине акт о капитуляции Германии. Вместе с ним этот документ подписали генерал-адмирал Г. фон Фридебург (от ВМФ) и генерал-полковник Г. Штумпф (от ВВС).
12 мая 1945 года Кейтель был арестован в Фленсбурге, где располагались ставка и правительство Деница, американскими властями.
В числе других главных военных преступников предстал перед Международным военным трибуналом в Нюрнберге. Свою защиту построил на том, что лишь выполнял приказы Гитлера и никогда не принимал самостоятельных решений. Сохранил свою верность Гитлеру и, в отличие от многих других подсудимых, не пытался юлить и уходить от ответственности, перекладывая вину на других, на вопросы суда отвечал четко и честно. Был признан виновным во многочисленных военных, преступлениях, а также в тягчайших преступлениях против мира и человечности и приговорен к высшей мере наказания — смертной казни через повешение. Никаких смягчающих обстоятельств в отношении него суд не нашел. Просьба Кейтеля как человека военного о замене ему виселицы расстрелом была отклонена. Казнен по приговору суда в ночь на 16 октября 1946 года в нюрнбергской тюрьме. Пока шел Нюрнбергский процесс, Кейтель писал в тюрьме свои мемуары, в которых пытался обелить себя. Однако завершить их он не успел.
