Когда в Римском университете в 1927 году была учреждена первая кафедра теоретической физики, Ферми, успевший обрести международный авторитет, был избран её главой.
В 1928 году Ферми вступил в брак с Лаурой Капон, принадлежавшей к известной в Риме еврейской семье. У супругов Ферми родились сын и дочь.
Здесь, в столице Италии, Ферми сплотил вокруг себя несколько выдающихся учёных и основал первую в стране школу современной физики. В международных научных кругах её стали называть группой Ферми. Через два года Ферми был назначен Бенито Муссолини на почётную должность члена вновь созданной Королевской академии Италии.
В двадцатые годы было принято считать, что атом содержит два типа заряженных частиц: отрицательные электроны, которые обращаются вокруг ядра из положительных протонов. Физиков интересовало, может ли ядро содержать частицу, лишённую электрического заряда. Эксперименты по обнаружению электронейтральной частицы достигла кульминации в 1932 году, когда Джеймс Чедвик открыл нейтрон, в котором физики, в особенности Вернер Гейзенберг, почти сразу признали ядерного партнёра протона.
В 1934 году Фредерик Жолио и Ирен Жолио-Кюри открыли искусственную радиоактивность. Бомбардируя ядра бора и алюминия альфа-частицами, они впервые создали новые радиоактивные изотопы известных элементов. Это открытие вызвало широкий резонанс, и в короткое время был получен ряд новых радиоактивных изотопов.
Однако если бомбардировать атомы заряженными частицами, то для преодоления электрического отталкивания заряженные частицы необходимо разгонять на мощных и дорогих ускорителях. Налетающие электроны отталкиваются атомными электронами, а протоны и альфа-частицы — ядром так, как отталкиваются одноимённые электрические заряды. Ферми по достоинству оценил значение нейтрона как мощного средства инициирования ядерных реакций. Поскольку нейтрон не имеет электрического заряда, необходимость в ускорителях отпадает.
Весной 1934 года Ферми начал облучать элементы нейтронами. Это было неожиданно и смело. «Я помню, — писал О. Фриш, — что моя реакция и реакция многих других была скептической: эксперимент Ферми казался бессмысленным, потому что нейтронов было много меньше, чем альфа-частиц».
В первом сообщении, датированном 25 марта 1934 года, Ферми сообщил, что бомбардируя алюминий и фтор, получил изотопы натрия и азота, испускающие электроны (а не позитроны, как у Жолио-Кюри). Метод нейтронной бомбардировки оказался очень эффективным, и Ферми писал, что эта высокая эффективность в осуществлении расщепления «вполне компенсирует слабость существующих нейтронных источников по сравнению с источниками альфа-частиц и протонов». Ему удалось этим методом активизировать 47 из шестидесяти восьми изученных элементов.
Воодушевлённый успехом, он в сотрудничестве с Ф. Разетти и О. д'Агостино предпринял нейтронную бомбардировку тяжёлых элементов: тория и урана. «Опыты показали, что оба элемента, предварительно очищенные от обычных активных примесей, могут сильно активизироваться при бомбардировке нейтронами».
При бомбардировке урана — девяносто второго элемента, самого тяжёлого из встречающихся в природе, они получили сложную смесь изотопов. Химический анализ не обнаружил в ней ни изотопов урана, ни изотопов соседнего элемента (более того, результаты анализа исключали присутствие всех элементов с номерами от 86 до 91). Возникло подозрение, что экспериментаторам впервые удалось получить новый искусственный элемент с атомным номером 93. К неудовольствию Ферми директор лаборатории Орсо Корбино, не дожидаясь контрольных анализов, объявил об успешном синтезе девяносто третьего элемента. В действительности же Ферми не удалось его получить. Но он, сам того не зная, вызвал деление урана, расщепив тяжёлое ядро на два или большее число осколков и других фрагментов. Деление урана было открыто в 1938 году Отто Ганом, Лизе Майтнер и Фрицем Штрассманом.
Резерфорд с большим интересом следил за опытами Ферми. Ещё 23 апреля 1934 году он писал ему: «Ваши результаты очень интересны, и нет никакого сомнения, что в дальнейшем нам удастся получить больше сведений о действительном механизме этих превращений».
22 октября 1934 года Ферми сделал фундаментальное открытие. Поместив между источником нейтронов и активируемым серебряным цилиндром парафиновый клин, Ферми заметил, что клин не уменьшает активность нейтронов, а несколько увеличивает её. Ферми сделал вывод, что этот эффект, по-видимому, обусловлен наличием водорода в парафине, и решил проверить, как будет влиять на активность расщепления большое количество водородсодержащих элементов. Проведя опыт сначала с парафином, потом с водой, Ферми констатировал увеличение активности в сотни раз. Опыты Ферми обнаружили огромную эффективность медленных нейтронов.
Но, помимо замечательных экспериментальных результатов, в этом же году Ферми добился замечательных теоретических достижений. Уже в декабрьском номере 1933 года в итальянском научном журнале были опубликованы его предварительные соображения о бета-распаде. В начале 1934 года была опубликована его классическая статья «К теории бета-лучей». Авторское резюме статьи гласит: «Предлагается количественная теория бета-распада, основанная на существовании нейтрино, при этом испускание электронов и нейтрино рассматривается по аналогии с эмиссией светового кванта возбуждённым атомом в теории излучения. Выведены формулы из времени жизни ядра и для формы непрерывного спектра бета-лучей; полученные формулы сравниваются с экспериментом».
Ферми в этой теории дал жизнь гипотезе нейтрино и протонно-нейтронной модели ядра, приняв также гипотезу изотонического спина, предложенную Гейзенбергом для этой модели. Опираясь на высказанные Ферми идеи, Хидеки Юкава предсказал в 1935 году существование новой элементарной частицы, известной ныне под названием пи-мезона, или пиона.
Комментируя теорию Ферми, Ф. Разетти писал: «Построенная им на этой основе теория оказалась способной выдержать почти без изменения два с половиной десятилетия революционного развития ядерной физики. Можно было бы заметить, что физическая теория редко рождается в столь окончательной форме».
Между тем в Италии всё большую силу набирала фашистская диктатура Муссолини. В 1935 году итальянская агрессия против Эфиопии привела к экономическим санкциям со стороны членов Лиги Наций, а в 1936 году Италия заключила союз с нацистской Германией. Группа Ферми в Римском университете начала распадаться. После принятия итальянским правительством в сентябре 1938 года антисемитских гражданских законов Ферми и его жена, еврейка по национальности, решили эмигрировать в США. Приняв приглашение Колумбийского университета занять должность профессора физики, Ферми информировал итальянские власти о том, что он уезжает в Америку на полгода.
