В 1916 г., прервав свою творческую и исследовательскую работу, Павел Филонов ушел на фронт. Как человек искусства, он был далек от политики, но имел свою гражданскую позицию. Она проявилась не только в участии в сражениях Первой мировой войны, но и в восторженном принятии революции 1917 г. Солдаты, воевавшие с Филоновым на румынском фронте, избрали его председателем Исполнительного военно-революционного комитета Придунайского края. В 1918 г., вернувшись в Петроград, он с еще большим энтузиазмом принялся за создание нового пролетарского искусства.
1920-е гг. стали временем наивысшего подъема в творчестве Филонова. Он создает много значительных работ, посвященных Гражданской войне, революции, петроградскому пролетариату. Среди них – картины «Октябрь» (1921 г.), «Петроградская ночь» (1922 г.), «Живая голова» (1923 г.), «Февральская революция» (1924 – 1925 гг.), «Голод», «Человек в мире» (обе в 1925 г.), «Мать и дитя», «Тайная вечеря», «Нарвские ворота» (все в 1929 г.), «Рабочий в кепке» (1930-е гг.) и др. Но основу творчества художника составляют многочисленные композиции, называемые им «формулами». В них представлено все – люди, события, явления: «Формула петроградского пролетариата» (1920 – 1921 гг.), «Формула комсомольца» (1924 г.), «Формула буржуазии» (1924 – 1925 гг.). «Формула империализма» (1925 г.), «Формула весны» (1927 – 1929 гг.), «Формула вселенной» (1920 – 1928 гг.). Эти названия были не случайными. Ведь формула, как известно, содержит максимум обобщения, закономерностей. Это тот путь, по которому художник предлагал следовать зрителю, его воображению и интеллекту. Еще одним типичным филоновским сюжетом было изображение голов, которое, по замыслу автора, призвано передать все богатство знаний, точек зрения, всю сложность мироощущения современного человека.
Картины Филонова неоднозначны, трудны для понимания. Особую загадку представляет собой его последнее произведение – полотно «Лики», написанное им незадолго до смерти. Но сквозь паутину фигуративности в работах художника довольно отчетливо проступают образы и темы, являвшиеся для него главными: извечная борьба добра и зла, страдания людей и животных, втиснутых в каменные мешки городов, серая будничность, полная тоски, напряженности, чреватая эмоциональными взрывами. Его произведения были глубоко социальны, насыщены явным или скрытым драматизмом, который подчеркивался нередко мрачным колоритом, пронзительным сочетанием холодного синего цвета с красным, являвшимся основным для художника. Это цвета человеческой пуповины, но они же и цвета смерти.
Творческую и исследовательскую деятельность Филонов сочетал с педагогической. Отклонив предложение правления Академии художеств занять в ней место профессора, поскольку считал систему преподавания в ней неправильной, он в 1923 г. разработал «Устав Института исследования искусства», стал одним из инициаторов создания Института художественной культуры и руководил в нем отделом общей идеологии. В том же году он опубликовал «Декларацию Мирового расцвета», на основе которой в 1925 – 1927 гг. сформировал коллектив своих учеников и последователей под названием «мастера аналитического искусства» («Школа Филонова»).
Такая интенсивная работа требовала от художника полной самоотдачи. Его рабочий день длился по 18 часов, без выходных и праздников, с короткими перерывами на еду и чтение. Выдержать такой напряженный ритм он мог только благодаря выработанной с детства привычке к аскетизму. Выросший в бедности, он умел обходиться минимумом. Впоследствии привычка переросла в осознанное ограничение условий жизни. Ратуя за новую жизнь, Филонов и сам хотел быть образцом нового человека, одного из «полчищ чернорабочих искусства, на костях которых один или двое могли бы дать бессмертные вещи». Он по-рахметовски закалял и истязал себя: спал на железной кровати без матраса, смотрел невооруженным глазом на солнце, жил в неотапливаемом помещении, жестоко ограничивал себя в еде. Словно чувствовал, что эти ограничения станут его единственным спасением, помогут выжить в годы гонений и травли.
В 1930-е гг., в пору расцвета своего творчества, художнику довелось сполна испить горькую чашу забвения. Его искусство, не укладывающееся в регламентированные рамки официоза, было признано властями ненужным и вредным. Выставка работ филоновцев в 1927 г. была расценена как «общественно-аналитический гротеск с уклоном в патологическую анатомию». Одна из критических статей, написанная в характерном для того времени жанре политического доноса, клеймила «Школу Филонова»: «Под вывеской государственного учреждения приютился монастырь с несколькими юродивыми обитателями, которые, может быть и бессознательно, занимаются откровенной контрреволюционной проповедью, одурачивая наши советские ученые органы». Художник в долгу не остался. В редких публичных выступлениях, на диспутах он также нелицеприятно бичевал противников, не понимая, что они лишь винтики в страшной машине тоталитаризма. Его дневник изобилует жутковатой лексикой того времени: «правый уклонизм», «деклассированная кучка кремлевских карьеристов», «паразиты, давно издохшие идеологической смертью», «заплывшая желтым жиром сменовеховская сволочь» и т. п. Но грамотно организованная травля в печати привела к разгрому «Школы Филонова», срыву в 1929 г. его персональной выставки в Русском музее. Художника обвинили в «контрреволюционной» тяге к непонятному искусству. Он был лишен заказов, работы, средств к существованию и фактически «выброшен» из художественной жизни страны.
В это тяжелое для него время Филонов находил поддержку и опору в своих учениках и близких, особенно в жене, умной и стойкой народоволке Екатерине Александровне Серебряковой. Они поженились в 1924 г. и прожили вместе до самой смерти художника, любовно и бережно относясь друг к другу, деля все беды и невзгоды. В 1937 г., когда жену парализовало, Павел Николаевич заботливо ухаживал за ней, учил заново говорить, писать, ходить.
О том, что ему пришлось пережить в годы гонений, Филонов с горечью писал в своем дневнике: «Ем кило или полкило хлеба в день, тарелку или две супа с картошкой. Положение мое становится грозным. Выход один – пойти на любую черную работу для заработка. Но я растягиваю последние гроши, чтобы отдалить этот "выход" – и работаю весь день как всегда, пока сон не выводит меня из строя… При моем в полном смысле слова железном, несокрушимом здоровье – я чувствую, однако, как уходит моя прежняя мускульная сила. Но рабочая энергия, воля к работе, неутомимое желание работать – крепнут».
Более 10 лет Филонов прожил в голоде и нищете, в постоянном ожидании ареста и расправы. У него отняли близких (двух пасынков и мужа сестры Евдокии, как и многих преданных учеников, арестовали). Он не продавал свои картины, завещая их государству, отказался от пенсии по состоянию здоровья, поскольку считал, что заработал ее своим вкладом в искусство.