В 1944 году Леонтьев составил таблицу коэффициентов текущих материальных затрат за 1939 год и, сопоставив её с предыдущими, обнаружил достаточную степень устойчивости большинства коэффициентов за два десятилетия. Используя последнюю таблицу, он опубликовал в 1944–1946 годах три статьи в журнале «Ежеквартальник по политической экономии», где с помощью своего метода дал оценку влиянию занятости, заработной платы и цен на выпуск валовой продукции по отдельным отраслям американской промышленности.
С конца сороковых годов, после основания Гарвардского проекта экономических исследований с целью применения и распространения метода «затраты—выпуск», особое внимание Леонтьев уделял развитию межрегионального анализа «затраты—выпуск» и составлению матрицы инвестиционных коэффициентов, с помощью которых можно было бы судить о последствиях изменения конечного спроса на инвестиции. Этим было положено начало динамическому методу «затраты—выпуск», на основе которого стало возможным анализировать экономический рост. Результаты исследований были опубликованы в книгах Леонтьева «Структура американской экономики, 1919–1939 гг.: эмпирическое применение анализа равновесия» (1951) и «Исследования структуры американской экономики» (1953). Одним из важнейших результатов этих исследований стал т. н. «парадокс», или «эффект Леонтьева», заключающийся в том, что если принять во внимание прямые и косвенные затраты в процессе воспроизводства, то экспорт для США оказывается более трудоёмким и менее капиталоёмким, чем импорт. Это означает, что хотя в США очень сильна инвестиционная сфера и высока заработная плата, они импортируют капитал и экспортируют труд.
На протяжении пятидесятых и шестидесятых Леонтьев совершенствовал свою систему. С появлением более сложных компьютеров он увеличивал количество секторов экономики, подлежащих анализу, освобождался от некоторых упрощающих допущений, прежде всего от условия, что технические коэффициенты остаются неизменными, несмотря на изменение цен и технический прогресс. На основе метода «затраты—выпуск» Леонтьева и сотрудники Гарвардского проекта экономических исследований проводили оценки инфляционного влияния в регулировании заработной платы, рассчитывали затраты на вооружение и их воздействие на разные отрасли экономики, осуществляли прогнозирование темпа роста отраслей экономики и необходимые для этого капитальные вложения.
Поскольку метод «затраты—выпуск» доказал свою полезность в качестве аналитического инструмента в сфере региональной экономики, шахматные балансы по методу Леонтьева стали составляться для хозяйства отдельных американских городов. Постепенно составление таких балансов стало стандартной операцией. Управление межотраслевой экономики в составе министерства торговли США, например, начало публиковать такие балансы каждые пять лет. ООН, Всемирный банк и большая часть правительств различных стран мира, включая СССР, взяли на вооружение метод Леонтьева в качестве важнейшего метода экономического планирования и бюджетной политики. Он стал главной составной частью систем национальных счетов большинства стран мира, применяется и совершенствуется до сих пор правительственными и международными организациями и исследовательскими институтами во всём мире. Анализ по методу «затраты—выпуск» признан классическим инструментом экономического анализа, а его автор считается учёным, внёсшим крупнейший вклад в экономическую науку XX века.
В течение всей своей научной деятельности Леонтьев неукоснительно следовал принципу, что экономические понятия бессмысленны и могут лишь вводить в заблуждение, если соответствующие процессы нельзя оценить реально, с помощью экономической практики. Современную экономическую науку он рассматривает как прикладную, эмпирическую, реальная польза которой оценивается в зависимости от того, как экономические теории применяются в реальной жизни. Теоретизирование, по словам Леонтьева, требует вдохновения и технических навыков, а сбор фактов — в частности, для разработки сложных моделей — гораздо больше пота и слёз и всегда увеличивающегося объёма времени и затрат.
Неудивительно, замечает он, что мы сталкиваемся с избытком теоретических моделей и недостатком данных, необходимых, чтобы эти модели не остались на бумаге. С особой осторожностью рекомендовал Леонтьев относиться к использованию в экономическом анализе математических моделей, полагая, что сложные математические конструкции формального свойства мало способствуют постижению структуры и принципов функционирования реальной экономической системы. Соотношению экономической теории и прикладных исследований он посвятил свою речь после избрания его президентом Американской экономической ассоциации в 1970 году.
В своём президентском послании Детройтской экономической ассоциации он объявил, что «порок современной экономики — не равнодушие к практическим проблемам, как полагали многие практики, а полная непригодность научных методов, с помощью которых их пытаются решать». И, пожалуй, самым ярким примером этой непригодности стала неспособность экономистов предвидеть экономический крах коммунизма.
Леонтьев принципиально не был кейнсианцем, так как не разделял подхода английского экономиста Джона Кейнса, согласно которому для управления экономической системой достаточно выбрать два-три-четыре главных, укрупнённых показателя, с помощью которых вы можете контролировать всю экономическую систему, не управляя каждым из продуктов. По-видимому, в эффективной системе рычагов управления должно быть немного, но всё же больше, чем два. Однако Леонтьев считал, что подход Кейнса может помочь стабилизировать экономику, предотвратить провалы, которые были в двадцатые-тридцатые годы в виде мировых кризисов.
В своих практических оценках Леонтьеву удалось правильно оценить ряд тенденций в глобальной экономике США, Японии, ФРГ и других стран, а также в поведении рынков товаров и услуг и рыночное положение отдельных компаний.
В 1969 году Леонтьев посетил Кубу и дал скептическую оценку планам Фиделя Кастро по подъёму экономики страны. Действительность показала, что эта оценка была близка к реальности. Учёный побывал также в Китае, и недавний подъём китайской экономики содержит элементы его рекомендаций. Его вклад есть и в японском «экономическом чуде».
В 1973 году Леонтьев был удостоен Нобелевской премии по экономике «за развитие метода „затраты—выпуск“ и его применение к решению важных экономических проблем». Будучи одним из первых экономистов, обеспокоенных воздействием экономической деятельности человека на окружающую среду, Леонтьев в своей нобелевской лекции, озаглавленной «Структура мировой экономики. Основы простой формулировки метода „затраты—выпуск“», изложил модель «затраты—выпуск» применительно к мировой экологии, где загрязнение окружающей среды фигурировало как самостоятельный сектор.
