В роли министра бывшему депутату от кадетов Протопопову в Думе пришлось несладко. «Он был жалок, но мы его не пожалели. Он потом жаловался, что его „били, заплевали, бичевали, затюкали“, — и этим объяснял даже свой окончательный переход к правым. Я принял в этом большую долю участия», — вспоминал Милюков, бывший не в силах простить Протопопову его «предательства».
Первого ноября 1916 года Милюков выступил со своей знаменитой речью в Государственной думе. «1 ноября, в Петрограде, лидер Кадетской партии Милюков произнес в Гос. Думе речь, которую позже сам назвал: „штурмовым сигналом“, — вспоминал генерал Спиридович. — Делая вид, что у него имеются какие-то документы, Милюков резко нападал на правительство и особенно на премьера Штюрмера, оперируя выдержками из немецких газет. Он упоминал имена Протопопова, митрополита Питирима, Манасевича-Мануйлова и Распутина и назвал их придворной партией, благодаря победе которой и был назначен Штюрмер и которая группируется „вокруг молодой царицы“. Милюков заявлял, что от Английского посла Бьюкенена он выслушал „тяжеловесное обвинение против того же круга лиц в желании подготовить путь к сепаратному миру“. Перечисляя ошибки правительства, Милюков спрашивал неоднократно аудиторию — „Глупость это или измена“ и сам в конце концов ответил: „Нет, господа, воля ваша, уже слишком много глупости. Как будто трудно объяснить все это только глупостью“. Дума рукоплескала оратору. Со стороны правых неслись крики — „клеветник, клеветник“, председатель не остановил оратора… Произнося свою речь, Милюков, конечно, понимал, чего стоят во время войны утверждения немецкой газеты, на которую он ссылался. Он знал, что никаких данных на измену кого-либо из упоминавшихся им лиц не было. Он клеветал намеренно. И эта клевета с быстротою молнии облетела всю Россию и имела колоссальный успех. Вычеркнутые из официального отчета слова Милюкова были восстановлены в нелегальных изданиях его речи. Листки с полной речью распространялись повсюду.
Монархист депутат Пуришкевич, пользуясь своим санитарным поездом, развозил по фронту целые тюки той речи и развращал ими солдат и офицеров. Все читали об измене, о подготовке сепаратного мира и верили. Правительство как бы молчало. Храбрившийся, что он скрутит революцию, министр Протопопов просто не понял этого первого удара революции. Ни один из шефских полков Государыни не обрушился на клеветника. Таково было общее настроение. Безнаказанность поступка Милюкова лишь окрылила оппозицию и показала ей воочию, что при министре внутренних дел Протопопове и при министре юстиции Макарове все возможно. И кто хотел, тот продолжал работать на революцию».
А вот что писал сам Милюков: «Я сознавал тот риск, которому подвергался, но считал необходимым с ним не считаться, ибо действительно наступал „решительный час“. Я говорил о слухах, об „измене“, неудержимо распространяющихся в стране, о действиях правительства, возбуждающих общественное негодование, причем в каждом случае предоставлял слушателям решить, „глупость“ это или „измена“. Аудитория решительно поддержала своим одобрением второе толкование — даже там, где сам я не был в нем вполне уверен… Впечатление получилось, как будто прорван был наполненный гноем пузырь и выставлено напоказ коренное зло, известное всем, но ожидавшее публичного обличения. Штюрмер, на которого я направил личное обвинение, пытался поднять в Совете министров вопрос о санкциях против меня, но сочувствия не встретил. Ему было предоставлено начать иск о клевете, от чего он благоразумно воздержался. Не добился он и перерыва занятий Думы. В ближайшем заседании нападение продолжалось… За моей речью установилась репутация штурмового сигнала к революции.
Я этого не хотел, но громадным мультипликатором полученного впечатления явилось распространенное в стране настроение. А показателем впечатления, полученного правительством, был тот неожиданный факт, что Штюрмер был немедленно уволен в отставку. 10 ноября на его место был назначен А. Ф. Трепов, и сессия прервана до 19-го, чтобы дать возможность новому премьеру осмотреться и приготовить свое выступление.
Казалось, тут одержана какая-то серьезная победа. Но… это только казалось».
В ноябре 1916 года в связи с назначением нового премьер-министра Трепова Николай II писал жене: «Мне жаль Прот. [опопова]— хороший, честный человек, но он перескакивает с одной мысли на другую и не может решиться держаться определенного мнения. Я это с самого начала заметил. Говорят, что несколько лет тому назад он был не вполне нормален после известной болезни (когда он обращался к Бадмаеву). Рискованно оставлять в руках такого человека мин. внут. дел в такие времена!
Только, прошу тебя, не вмешивай Нашего Друга.
Ответственность несу я, и поэтому я желаю быть свободным в своем выборе».
Императрица ответила: «Не сменяй никого до нашего свидания, умоляю тебя, давай спокойно вместе обсудим все. Еще раз вспомни, что для тебя, для твоего царствования и Беби и для нас тебе необходимы прозорливость, молитвы и советы нашего Друга… Прот. чтит нашего Друга, и поэтому Бог будет с ним. Штюрмер трусил и месяц не видался с Ним — он был не прав — и вот потерял почву под ногами. Ах, милый, я так горячо молю Бога, чтобы Он просветил тебя, что в Нем наше спасение: не будь его здесь, не знаю, что было бы с нами. Он спасает нас Своими молитвами, мудрыми советами, Он — наша опора и помощь».
Николай II отказался от мысли о замене Протопопова, которого Родзянко впоследствии сравнил с глухарем, который ничего не понимает, ничего не видит и ничего не слышит.
Интересную характеристику Протопопову дал поэт Александр Блок: «Он принес к самому подножию трона всего себя, всю свою юркость, весь истерический клубок своих мыслей и чувств. Недаром есть намеки на то, что он готовился заменить Распутина. На него тоже „накатывало“. Этот зоркий в мелочах, близорукий в общем, талантливый, но неустроенный вольнолюбивый раб был действительно „роковым“ человеком в том смысле, что судьба бросила его в последнюю минуту, как мячик, под ноги истуканам самодержавия и бюрократии. И этот беспорядочно отскакивающий мячик, ошеломив всех, обнаружил комическую кукольность окружающего, способствовал падению власти, очень ускорил его. Распутин швырнул Протопопова, как мяч, под ноги растерянным истуканам».
Новоназначенный председатель Совета министров Трепов поспешил «обезопасить» себя от Распутина через своего шурина, генерала Мосолова, предложив тому взятку в сто пятьдесят или даже двести тысяч рублей вкупе с ежемесячной помощью с условием, чтобы Распутин не вмешивался в его распоряжения. Распутин рассердился и рассказал о предложении императору с императрицей, ввиду чего Трепов мгновенно утратил расположение императорской четы.