В 1937 году Хьюстон, женившись на Лесли Блэк, задумывается о карьере в Голливуде. В 1940 году он экранизирует «крутой» детектив Дэшиэла Хэмметта «Мальтийский сокол» (1941). Главную роль Сэма Спейда он поручил своему другу Хэмфри Богарту.
Фильм произвёл сенсацию. Джон Хьюстон открыл жанр «чёрного фильма». Сценарий картины был номинирован на премию «Оскар», и Хьюстон сразу попал в число ведущих режиссёров Голливуда.
Он пишет сценарий «Сержант Йорк» (1941), получивший номинацию на «Оскара», снимает фильмы «Через Тихий океан» (1942) и «В этом наша жизнь» (1942). Во время войны, как и многие другие режиссёры Голливуда, Хьюстон занимается документальным кино. Для серии «Почему мы воюем» режиссёр снял «Отчёт с Алеутских островов» (1943), «Битва под Сан-Пьетро» (1944) и фильм об освобождённых из японского плена американских солдатах «Да будет свет!» (1945), который был запрещён.
Когда был заключён мир, Джон женился на актрисе Эвелин Кэйс и вернулся к жанру «чёрного фильма». В его картине «Сокровище Сьерра-Мадре» (1948) Богарт сыграл нищего американца, который вместе с компаньонами отправляется на поиски золота в горы Мексики. Решение Хьюстона отказаться от декораций привело в панику руководство «Уорнер бразерс». Фильм снимался в бедном, заброшенном мексиканском городке, но эта нищета не вошла в противоречие ни с блистательной игрой звёзд, ни с точной, выверенной режиссурой.
Хьюстон не остался в долгу перед отцом — за год до смерти Уолтер получил «Оскара» за роль второго плана в «Сокровище Сьерра-Мадре». Сам Джон в первый и последний раз был отмечен премиями за режиссуру и сценарий.
А потом режиссёр открыл миру Мэрилин Монро. В криминальной драме «Асфальтовые джунгли» (1950) по роману Уильяма Барнетта разыгрывается подлинная трагедия, где каждый из участников — жертва беспощадной судьбы. Критики отметили мастерство исполнителей — Стерлинга Хейдена, Сэма Джеффи и дебютантки Мэрилин Монро.
Антивоенный памфлет «Алый знак доблести» (1951) по С. Крейну имел самую горестную судьбу в карьере режиссёра, вызвав недовольство продюсеров и цензурных органов. Картину подвергли неоправданным монтажным переделкам, причём оригинальной негативной копии не сохранилось. Хьюстон с того времени начал включать в контракты пункт о предоставлении копии первоначального режиссёрского монтажа.
После этого Хьюстон забрался в непроходимые джунгли Бельгийского Конго и две недели в совершенно нечеловеческих условиях снимал «Африканскую королеву» (1951). Фильм рассказывает о неожиданно вспыхнувших чувствах между угрюмым пьяницей лодочником и старой девой миссионеркой Рози. События происходят во время Первой мировой войны.
Пресса с восторгом отозвалась о картине, воздав должное авантюризму Хьюстона и актёрскому мастерству Кэтрин Хепбёрн и Хэмфри Богарта. Последнему достался ещё и «Оскар» — единственный в его яркой творческой биографии.
В 1951 году из-за разногласий с продюсерами и опасаясь преследований со стороны комиссии по расследованию антиамериканской деятельности Джон Хьюстон уехал из США и обосновался в Ирландии, приняв в 1964 году гражданство этой страны.
В 1960 году начались съёмки «Неприкаянных» по сценарию драматурга Артура Миллера. Главную роль Гэя Лэнгленда, ковбоя старой закалки, «неприкаянного» человека, плохо приспособленного к переменам, происходящим на земле Невады, играл Кларк Гейбл. Мэрилин Монро (она была тогда женой Миллера) исполняла роль разведённой молодой женщины, которая начинает испытывать к Кларку нежные чувства.
Работа над «Неприкаянными» шла в тяжелейших условиях. Палящая жара Невады изнуряла. Мэрилин совсем разболелась и часто не могла сниматься. Случались задержки в работе и по другим причинам. Пылевые бури и лесной пожар также заставляли откладывать съёмки.
Когда работа над фильмом завершилась и группа отсмотрела на студии черновой монтаж, Кларк Гейбл сказал: «За свою жизнь я сделал две роли, которыми могу гордиться, — в „Унесённых ветром“ и эту».
Хьюстон снялся в эпизодах многих своих картин и появился как актёр ещё в двадцати одном фильме других режиссёров. В «Библии» (1966) он стал любимцем Бога — Ноем. Однако истинный характер отношений Хьюстона с Богом так и остался тайной и для его близких, и для друзей, и для зрителей…
Хьюстон владел тремя домами — в США (Сан-Фернандо Вэлли под Лос-Анджелесом), Ирландии (Сейнт-Клиранс) и Мексике (Лас-Калетас). Он был пять раз женат, имел немало подруг, был подвержен многим страстям — пил, играл в карты, кутил, не пропускал скачки и бои быков, охотился, рыбачил, имел лицензию пилота, путешествовал, занимался коллекционированием. И по его собственному признанию, это подчас оказывалось интереснее, чем кино.
У Хьюстона было четверо детей: Тони и Анхелика от четвёртой жены Рикки Сома, внебрачный Дэнни от Зои Саллис и Аллегра (дочь Рикки от другого мужчины, но после гибели жены в автокатастрофе Хьюстон признал её своей).
Джон Хьюстон при жизни стал своего рода «живой легендой Голливуда», некоронованным королём «чёрного фильма». Не случайно Роман Полански пригласил его сыграть в «Китайском квартале» (1974) роль главы преступного синдиката, олицетворяющего чудовищное зло и насилие.
В 1975 году компания «МГМ» пошла на мировую и предложила Хьюстону восстановить авторский вариант «Алого знака доблести». А в 1977-м, к 200-летию провозглашения США, именно ему поручили подготовить юбилейную документальную ленту «Независимость».
К съёмкам фильма «Честь семьи Прицци» Хьюстон приступил в возрасте 78 лет. Он создал тонко стилизованное произведение, в котором пародия (в частности, на «Крёстного отца») почти незаметна. Хьюстон высмеял не только гангстерские картины о мафии, но и вызывающие страх и чувство тревоги сюжеты триллеров, «чёрных фильмов», «саспенсов».
На роль тупоголового мафиози Чарли Портанны режиссёр пригласил Джека Николсона, а на роль его жены взял свою дочь Анхелику. Роковую возлюбленную Чарли Портанны сыграла Кэтлин Тёрнер.
Картина снималась легко и быстро. Хьюстон был на высоте. Мэтра особенно вдохновляло, что на съёмочной площадке царил тот дух озорства и конкуренции, который всегда служит предвестником создания выдающихся картин.
На кинофестивале в Венеции в 1985 году Джон был удостоен специальной премии за творчество, а Анхелика получила премию «Оскар» за роль второго плана. Таким образом она стала третьей в семье Хьюстонов, кто был удостоен высшей кинопремии США.
На склоне лет Джон Хьюстон написал, что бы сейчас сделал в своей жизни по-другому: «Я бы больше времени проводил с детьми. Я сначала бы зарабатывал деньги и только потом их тратил. Я бы наслаждался вином, а не крепкими напитками. Я бы бросил курить, когда у меня обнаружили пневмонию. Я бы не женился в пятый раз».
