Весной 334 года до нашей эры греко-македонская армия переправилась через Геллеспонт (Дарданеллы) в Малую Азию, начав войну с Персией. Персидские силы были значительно многочисленней македонских, но армия Александра обладала высокими боевыми качествами, организованностью, опытностью и технической оснащенностью. В мае 334 года при реке Гранике македонская армия наголову разбила персидское войско. После этого Александр быстро занял Малую Азию, греческие города которой (за исключением Милета и Галикарнаса), стремясь освободиться из-под ига персов, без сопротивления открывали ему ворота. Города объявлялись свободными и автономными, из них изгонялись проперсидские олигархи.
Осенью 333 года персидский царь Дарий III попытался разбить македонцев при Иссе. Но, несмотря на тройное превосходство сил, персы потерпели поражение, а сам Дарий III бежал.
Александр Македонский, сломив сопротивление финикийских городов Тира и Газы, захватил все порты восточного побережья Средиземного моря, что лишило флот персов баз и обеспечило европейцам господство на море и безопасность их коммуникаций. Зимой 332–331 годов македонская армия заняла Египет.
С военно-стратегической точки зрения прибытие Александра Македонского в Египет не имело большого смысла. Дарий III получил передышку и имел возможность собрать силы для новых сражений. Но именно это событие стало решающим для судеб истории. Ни македонский, ни персидский цари не догадывались, что их будущее становится безальтернативным с того момента, как только Александр Македонский провозглашает о решении основать Александрию на африканском берегу Средиземного моря.
Александр сотрудничал с египетскими жрецами, считая разумным для достижения целей, которые он ставил перед собой, обеспечение религиозного освящения своей власти. А Дарий III вообще не ценил Египет и готов был пожертвовать им ради сохранения своей жизни и власти хотя бы над частью Азии. Персам даже показалось маленькой победой и удачей временное отвлечение с помощью Египта сил и внимания европейского царя от продолжения войны. На самом деле в армиях и ближайшем окружении и Александра и Дария были многочисленные, но не афиширующие свою миссию представители жрецов. Жречество вело свою тайную войну, которая как раз и была главной войной.
После событий в Египте все секреты и планы Дария III и его армии стали прозрачными для македонцев. Александр знал все, включая местонахождения тайников с золотом для финансирования армии, личных сокровищниц персидского царя, складов и маршруты обозов с продовольствием. В его распоряжение попадали целыми и невредимыми ресурсы, которые готовились персами, но их армии не доставались.
Из Египта армия Александра Македонского направилась в Месопотамию, где 1 октября 331 года около Гавгамел нанесла решающее поражение персидским войскам, по численности значительно превосходившим македонские. Дарий III снова бежал и в 330 году был убит одним из своих сатрапов.
Александр Македонский пережил соперника. Но, хотя знать он того не мог, условием продолжения его жизни были победы, успехи в любом начатом им деле, слава. Как только жрецы однажды пришли к мнению, что Сын бога Амона, император вселенской империи перестает быть яркой и всепобеждающей личностью, Александр заболел и умер. Интересно, что убить его, как персидского царя, было нельзя. Причиной ухода из жизни и истории могла быть только естественная смерть — смерть, если не от старости, то от неизлечимой болезни. Не люди отправили Александра Великого на небо. Его призвал Сам бог Амон.
Александр Македонский занял столицы персидских царей Вавилон, Сузы, Персеполь и Экбатану. Гибель Дария III дала ему основание объявить себя «законным» преемником восточного монарха и поэтому главой огромной греко-македоно-персидской державы. Привлечение в армию и администрацию представителей местной знати восточных стран положило начало политике сближения греко-македонской знати со знатью завоеванных стран. Целью этого процесса было расширение социальной базы монархии Александра. Он стал окружать себя персидской знатью, набирать в войска восточные контингенты и вводить при дворе пышный церемониал. Но это вызвало недовольство греко-македонского окружения императора и привело к ряду заговоров против него, которые подавлялись им с большой жестокостью.
Продолжая поход на Восток, Александр Македонский в 330 году занял центральную часть Иранского нагорья, а в 329 году вторгся в Среднюю Азию. Для закрепления своего господства Александр основывал города-крепости (по преданию, около 70) с сильными гарнизонами. Весной 327 года, воспользовавшись междоусобицей властителя Индии Пора и владетеля города Таксилы, Александр предпринял поход в Западную Индию (Пенджаб).
На реке Гидаспе (приток Инда) он с трудом одержал победу над войском Пора (в составе войска было 200 боевых слонов, с которыми македоняне встретились впервые). Император намеревался продолжать поход в долину реки Ганг, но встретил открытое сопротивление своего войска, утомленного походами и изнуренного болезнями. Огромная держава, созданная в результате завоеваний Александра Македонского, простиралась от Дуная до Инда и была самым крупным государством древнего мира. Но управлять не только ей, а даже собственной армией император был не в состоянии.
На реке Гифасисе (восточный приток Инда, 326 год) Александр вынужден был отдать приказ о прекращении завоевательного похода. Это обстоятельство, а также то, что столицей государства император пожелал назвать Вавилон, решило его судьбу. В конце мая 323 года до нашей эры Александру Македонскому во время пира становится плохо. Через две недели тяжелой болезни 13 июня он умирает.
К 323 году держава Александра Македонского охватывала Балканский полуостров, острова Эгейского моря, Египет, Переднюю Азию, южные районы Средней Азии, часть Центральной Азии, вплоть до нижнего течения Инда. Важнейшей политической силой империи была армия. После смерти императора именно армии предстояло решать судьбу покоренных Александром народов.
В результате непродолжительной борьбы между военными группировками было достигнуто соглашение, по которому держава сохранялась как единое целое, а наследниками провозглашались побочный сын Филиппа II (сводный брат Александра Македонского) Арридей и ожидавшийся женой Александра Роксаной ребенок. Но фактически власть оказалась в руках небольшой группы знатных македонян, занимавших при Александре высшие воинские и придворные должности. Регентом при слабоумном Филиппе III Арридее и сыне Роксаны Александре IV стал Пердикка. Управление Грецией и Македонией было возложено на Антипатра и Кратера, Фракия была передана Лисимаху. В Малой Азии самое влиятельное положение занимал Антигон (Антигон I Одноглазый) — сатрап Фригии, Ликии и Памфилии, Селевк правил Вавилоном, Певкест — Персией, Евмен — Каппадокией, Неарх — Ликией. Египет был передан в управление Птолемею Лагу (Птолемей I Сотер). Важнейшие командные посты в армии заняли Селевк (Селевк I Никатор) и Кассандр (сын Антипатра).
Привыкшие к единоначалию военные считали наиболее разумным концентрацию власти в чьих-то одних руках. Но они не могли найти человека, права на власть и авторитет в армии которого были столь же безоговорочными, как у Александра Македонского. Понимая это, регент недееспособных наследников Александра (признание их правителями — компромисс, попытка сохранить империю) Пердикка попытался упрочить свое единовластие с помощью все той же силы. Его выступления против Антигона и Птолемея Лага положили начало длительному периоду кровавой борьбы. Соперничество преемников великого императора, называемых диадохами, затянувшееся на десятилетия, скоро превратилось в войну каждого против всех и каждого.
К 301 году до нашей эры мать Александра, его жена, сын и сводный брат были убиты и империя как единое целое перестала существовать даже формально. Фактически она разорвалась на части в час смерти ее правителя. К 281 году на пространстве эллинического мира окончательно сложились три крупных царства, управляемых потомками диадохов. Антигониды стали новой македонской царской династией, контролировавшей Македонию и Грецию. Селевкиды захватили самую большую долю наследия Александра Македонского — восточную часть территории империи. Но у них были и самые большие трудности. Им не хватило ресурсов и сил долго контролировать многочисленные провинции нового государства.
От царства Селевкидов в 283 году отпал Пергам, в 260 году стала независимой Каппадокия. Около середины III века обрели самостоятельность северо-восточные сатрапии и образовались независимые Парфянское царство и Греко-Бактрийское царство. Птолемеи управляли Египтом. Это было самое благополучное из правлений. Оно продолжалось с 323 (официально с 305) по 30 год до нашей эры.