Измерение уровней матричных РНК методами ПЦР[13], экспрессионных чипов и РНК секвенирования постепенно входят в повседневную медицинскую практику, прежде всего в онкодиспансерах. В перспективе этот подход станет рутинным методом анализа эффективности применения тех или иных лекарств и методов лечения. В идеале, медицинское вмешательство должно приводить транскрипто́м пожилого человека в состояние, максимально приближенное к транскрипто́му молодого здорового индивидуума.
Метаболом
Метаболо́м[14] представляет собой все промежуточные соединения обмена веществ в организме. В разделе про питание мы рассмотрели возрастные изменения уровней определенных жиров, аминокислот, сахаров, микронутриентов с возрастом человека и связь этих перемен с возраст-зависимыми заболеваниями. Измерение отдельных метаболитов с целью диагностирования заболеваний имеет старинные корни — например, биохимические анализы крови и мочи. Однако современные технологии, такие как спектроскопия ядерного магнитного резонанса и липидо́мика[15], методом дробовика позволяют анализировать одновременно более 15 000 метаболитов. К сожалению, таких методов вы еще не найдете в ближайшей клинической лаборатории, лишь в нескольких ведущих университетах мира.
С возрастом наблюдается снижение скорости метаболизма, а также накопление связанных со старением изменений. Подробные исследования метаболомов людей разных возрастов позволили выявить надежные метаболические биомаркеры старения. Например, с возрастом меняется соотношение в плазме крови определенных полисахаридов, аминокислот, липидов. В результате реализации европейского проекта MARK-AGE выявлено около 300 биомаркеров биологического возраста человека, оцениваемых в крови и моче, которые дают очень высокую корреляцию с паспортным возрастом, то есть позволяют предсказывать его с точностью до 90 %. Как показал в своих исследованиях профессор Клаудио Франчески из Университета Болоньи, долгожители также характеризуются особым метаболическим профилем.
В некоторой перспективе метаболомное профилирование станет незаменимым подспорьем при применении геропротекторных терапий. Их эффективность можно будет отслеживать по сближению метаболомного профиля пациента с профилем молодого человека или даже долгожителя.
Протео́м
Протео́м — это совокупность всех белков тела. В то время как транскриптом отражает активность генома клетки, известно, что не все матричные РНК покидают клеточное ядро и успевают участвовать в биосинтезе белков. Поэтому изменения в протеоме наиболее полно отражают отклонения в функционировании клеток и тканей. Разнообразие протеома во много раз превышает размах метаболома. Известно, что в среднем один ген у человека способен кодировать около 3 разных белков.
Модификации белков уже по окончании их синтеза, такие как ферментативное гликозилирование, фосфорилирование, еще больше увеличивают размер протеома. Предполагается, что в организме человека сосуществует более миллиона форм белковых молекул.
Ряд новейших технологий для исследования протеома позволяет с высокой точностью определять изменения в спектрах белков. Однако самое сложное в подобных исследованиях — проанализировать весь массив полученных данных. Поэтому большинство исследователей ограничивается анализом связи малых белков и пептидов сыворотки крови и мочи со старением и различными возраст-зависимыми патологиями.
В результате подобных исследований были выделены десятки новых маркеров, свидетельствующих о ранних стадиях развития сахарного диабета, определенных заболеваний почек, опухолей, сердечно-сосудистых болезней. Их внедрение в диагностику старения и возраст-зависимых патологий ждет своего часа.
Физиом
Физиом — совокупность моделей функционального поведения биологических молекул, клеток, тканей, органов и организмов. В более узком понимании — это совокупность всех физиологических функций организма.
Как мы знаем, с возрастом происходит спад функциональных возможностей большинства систем организма (рис. 30), что вызывает утрату гомеостаза и повышает вероятность болезней и смерти.
Рис. 30. Изменение физиологической функции (%) в возрасте 75 лет относительно значения у здорового индивидуума в возрасте 20–40 лет
Измерение функциональных возможностей организма по сравнению с возрастной нормой, скорости возвращения функций сердечно-сосудистой системы в норму после физических нагрузок, тест на толерантность к глюкозе давно используются в оценке биологического возраста.
Микробио́м
C возрастом происходит изменение разнообразия микрофлоры кишечника. Это связано с изменением стиля питания, в частности, со снижением в рационе доли трудно пережевываемых пищевых волокон, приемом некоторых лекарств, воспалительными процессами в стенках желудочно-кишечного тракта, падением иммунитета.
Прежде всего наблюдается снижение разнообразия некоторых клостридий и бифидобактерий и увеличение доли патогенных анаэробных видов протеобактерий и бацилл. Изменения микрофлоры приводят к образованию провоспалительных цитокинов. С другой стороны, системные воспалительные процессы в организме также вызывают изменения в составе микробиоты, что замыкает патологический порочный круг.
Найдена связь между составом микрофлоры и сахарным диабетом, старческим слабоумием и гастритом. Оказалось, что микрофлора кишечника людей, отличающихся здоровым долголетием, существенно отличается от старческой микрофлоры. В частности, в кишечнике долгожителей по сравнению с обычными пожилыми людьми более распространены такие бактерии, как кишечные палочки и руминококки.
Развитие новейших методов анализа видового разнообразия микрофлоры по генетическим образцам вывело исследования микрофлоры кишечника, ротовой полости, кожи и урогенитального тракта на новый уровень. Благодаря данным подходам, можно изучать полный видовой состав микрофлоры в образце за считаные часы.
Новые знания открывают целое направление диагностики и лечения старениезависимых заболеваний за счет выявления и приведения микрофлоры кишечника в состояние, свойственное более молодым людям или долгожителям.
Для настоящего ученого знакомство с новыми исследованиями, лекарствами, методами лечения — будничная обязанность. Научный поиск продвигается быстро, и каждый день мы читаем несколько свежих статей по своей тематике, просто чтобы успевать следить за развитием своей отрасли. В некотором смысле ученым свойственна привычка к новизне, поэтому даже самые смелые гипотезы, самые амбициозные и необычные проекты и подходы скорее вызывают у нас симпатию и любопытство, чем настороженность.
Кроме того, принадлежа к сфере медицины, мы связаны обещанием сохранять и защищать жизнь человека и потому приветствуем появление новых средств и способов лечения.
Многие из идей, изложенных ниже, могут показаться читателю сложными для восприятия, почти фантастичными, немного пугающими или находящимися на грани приемлемого. Таково влияние новизны. Наша психика устроена так, что мы воспринимаем новое с опаской. К новому необходимо немного привыкнуть, чтобы в полной мере принять наше будущее и суметь воспользоваться его возможностями. Именно поэтому последняя глава посвящена передовым технологиям контроля над старением. Она познакомит вас с перспективными областями науки, которые в ближайшем и отдаленном будущем будут оказывать самое непосредственное влияние на жизнь людей.
Удачные эксперименты по продлению жизни лабораторных животных генетическими методами доказали, что возможны вмешательства, способные приводить к многократному увеличению продолжительности жизни и замедлению развития возраст-зависимых патологий. Большим соблазном является воспроизведение подобных результатов фармакологическими методами, ведь большинство генетических эффектов было обусловлено мутациями определенных генов. Все эти гены кодируют ферменты, для которых возможно разработать вещества-ингибиторы. Это один из возможных фармакологических подходов к созданию лекарств от старости, который в исследованиях на лабораторных животных уже привел к обнадеживающим результатам.
Второй подход заключается в переборе (скрининге) целых библиотек химических соединений для поиска наиболее подходящих из них, способных замедлять старение. В качестве изучаемого параметра наиболее часто используют продолжительность жизни модельных животных — нематод, дрозофил или мышей. Первые два объекта дают наиболее быстрый результат, но физиологически далеки от человека. Мыши биологически более близки к людям, но исследования на мышах более длительные и дорогие. Важно проверять действие веществ с наиболее «выдающимися» результатами, полученными на более простых животных, на мышах и крысах. Возможно существенно сократить затраты и сроки экспериментов, если исследуемым параметром при скрининге будут биомаркеры старения. При наличии биомаркеров старения можно было бы сразу проводить исследования на клетках человека. В частности, можно осуществить поиск лекарств, которые будут максимально «приближать» показатели активности генов, спектр белков или метаболитов клеток человека в культуре к «идеальному» состоянию, характерному либо для молодого здорового организма, либо для людей-долгожителей, либо даже для практически не стареющих видов млекопитающих или животных, которые живут значительно дольше людей (например, гренландские киты).
