Второй подход заключается в переборе (скрининге) целых библиотек химических соединений для поиска наиболее подходящих из них, способных замедлять старение. В качестве изучаемого параметра наиболее часто используют продолжительность жизни модельных животных — нематод, дрозофил или мышей. Первые два объекта дают наиболее быстрый результат, но физиологически далеки от человека. Мыши биологически более близки к людям, но исследования на мышах более длительные и дорогие. Важно проверять действие веществ с наиболее «выдающимися» результатами, полученными на более простых животных, на мышах и крысах. Возможно существенно сократить затраты и сроки экспериментов, если исследуемым параметром при скрининге будут биомаркеры старения. При наличии биомаркеров старения можно было бы сразу проводить исследования на клетках человека. В частности, можно осуществить поиск лекарств, которые будут максимально «приближать» показатели активности генов, спектр белков или метаболитов клеток человека в культуре к «идеальному» состоянию, характерному либо для молодого здорового организма, либо для людей-долгожителей, либо даже для практически не стареющих видов млекопитающих или животных, которые живут значительно дольше людей (например, гренландские киты).
Анализ большого количества научных источников позволил собрать сведения о некоторых потенциальных веществах-геропротекторах. Их оказалось не менее двухсот. Интересно отметить, что среди геропротекторов есть фармакологические препараты, которые уже разрешены к применению при различных медицинских показаниях у человека. Однако необходимо оговориться, что все перечисленные далее препараты имеют противопоказания и не могут применяться без назначения врачом. Информация о лекарственных препаратах, размещенная в данном разделе, предназначена исключительно для информационных целей. Их геропротекторные свойства показаны только для лабораторных животных. Эта информация не может быть использована в качестве рекомендации по самолечению. Перед применением лекарственных средств обязательно проконсультируйтесь у врача.
Рапамицин
Антигрибковый антибиотик и иммунодепрессант рапамицин увеличивает продолжительность жизни дрожжей, нематод, дрозофил и старых мышей. Эффект, полученный на мышах, в настоящее время воспроизведен в восьми независимых исследованиях с использованием трех разных линий мышей. В модельных экспериментах рапамицин подавляет различные возраст-зависимые патологии (рис. 31). Кроме того, рапамицин одобрен Управлением по продовольствию и медикаментам США (FDA) и применяется в клинике, правда пока не в связи со старением. Рапамицин ингибирует определенный белок[16], вызывая изменения, сходные с ограничением калорийности питания.
Рис. 31. Возраст-зависимые патологии, подверженные влиянию рапамицина (по результатам доклинических исследований)
Метформин
Метформин — это препарат, назначаемый при лечении диабета 2-го типа прежде всего у тучных людей с нормальной функцией почек. Помимо снижения уровня сахара в крови, он уменьшает вероятность сердечно-сосудистых заболеваний и некоторых видов рака. В исследованиях метформин доказал способность увеличивать среднюю и максимальную продолжительность жизни нематод, дрозофил и мышей. Метформин снижает образование глюкозы в печени и увеличивает чувствительность тканей к инсулину. Предполагают, что он является активатором фермента[17], участвующего в запуске адаптивного ответа клетки на голодание. Тем самым метформин запускает защитные механизмы клетки, подобные влиянию ограничительной диеты.
Передозировка препарата может вызвать накопление молочной кислоты в крови и связанные с этим побочные эффекты. Его нельзя употреблять вместе с алкоголем. Другим побочным эффектом метформина являются кишечные расстройства. Однако, возможно, это невысокая плата за его геропротекторные свойства: как оказалось, влияние данного препарата на кишечную микрофлору и связанный с ней метаболизм витамина фолиевой кислоты и аминокислоты метионина является одним из механизмов его воздействия на продолжительность жизни модельных животных.
Другие потенциальные геропротекторы
Лекарствами-геропротекторами могут быть не только низкомолекулярные соединения, но и более экзотические структуры, например антитела, блокирующие рецептор инсулиноподобного фактора роста. Уже доказана их способность увеличивать продолжительность жизни мышей.
Геропротекторную функцию могут выполнять особые вакцины. Например, уже создаются вакцины против амилоидозов, и в частности болезни Альцгеймера. Вакцинация в 40-летнем возрасте сведет на нет риск возникновения этого страшного старческого недуга.
Потенциальными геропротекторами могут быть даже наночастицы. В одном исследовании, пока что не воспроизведенном другими авторами, фуллерен (искусственный полимер углерода C60), растворенный в оливковом масле, приводил к увеличению средней продолжительности жизни крыс на 90 %. Правда, эффект самого масла оказался тоже значительным — 50 %.
Проанализировав достаточно большое количество данных научной литературы, был подготовлен список некоторых известных лекарственных препаратов, для которых установлены геропротекторные свойства, то есть способность увеличивать продолжительность жизни экспериментальных животных (табл. 19).
Напоминаем, что их применение возможно только по терапевтическим показаниям и по рекомендации лечащего врача. Самолечение опасно для здоровья!
Таблица 19. Лекарственные препараты с потенциальным геропротекторным действием
Примечание: СПЖ — средняя продолжительность жизни; МПЖ — медианная продолжительность жизни (возраст, к которому умирает 50 % испытуемых животных)
Генотерапия — это целенаправленное внесение изменений в генетический аппарат клеток с целью обретения организмом новых свойств или лечения заболеваний.
К нынешнему моменту у генотерапии уже есть основательная история развития. На протяжении двух десятков лет в лабораториях создаются генетически модифицированные животные, в том числе способные прожить гораздо дольше своих предков. Генетическая модификация осуществляется либо при помощи направленных мутаций имеющихся генов, либо путем встройки в геном половых клеток родителей дополнительных копий определенных генов, активностью которых можно управлять в потомстве. Например, с помощью мутаций в каком-либо конкретном гене удается многократно продлить жизнь лабораторным линиям червей, мух, мышей. Специалистам из Эдинбургского университета в 2014 году при помощи генной терапии удалось омолодить мышей, активировав у старых животных всего один ген, который позволил полностью восстановить тимус — вилочковую железу, которая играет ключевую роль в иммунной системе. В ней проходят созревание, отбор и обучение Т-лимфоциты. С возрастом тимус практически исчезает, и его важная функция вместе с ним. Активация определенного гена у генетически измененных животных в очень старом возрасте тем не менее позволила восстановить как структуру, так и функцию вилочковой железы.
В существующем виде упомянутая выше технология генетической модификации неприменима к человеку. Генная терапия человека подразделяется на две большие технологии: внесение напрямую в организм молекул ДНК и РНК, изменяющих свойства клеток нашего тела, и генетическая модификация клеток вне организма с последующим их внесением в тело человека. Последнюю технологию мы рассмотрим в разделе про клеточную терапию.
В настоящее время активно используется внесение новых генов в геном клеток человека с помощью специально сконструированных вирусных частиц, лентивирусных или аденовирусных. Таким образом, ученые используют способность вирусов проникать внутрь клетки и ее ядра, где хранится ДНК. Замещая гены вируса на требуемые, удается с их помощью доставить нужную генетическую информацию прямо в ДНК ядра клетки.
В 2012 году исследователи из испанского Национального онкологического научного центра под руководством Марии Бласко увеличили продолжительность жизни уже взрослых мышей однократным введением генотерапевтического препарата. Они встроили в вирус ген теломеразы, того самого фермента, удлиняющего концы хромосом, и заразили им клетки тела подопытных животных. Если воздействию подвергали мышей в возрасте одного года, мыши жили дольше на 24 %. Продолжительность жизни двухлетних мышей удавалось увеличить на 13 %. С большой вероятностью мы можем догадаться, чем обусловлена прибавка срока жизни: благодаря активной теломеразе, клетки мышей могли делиться большее число раз, поэтому ткани их организма регенерировали лучше и дольше.
