Особенно долго сражался Полоцк, но после продолжительной осады был взят войсками Речи Посполитой. Баторий, уважая храбрость оборонявшихся, обещал тем, кто захочет вернуться к себе на родину, дать свободный проезд, а желающим остаться — право свободной жизни в городе. Когда московские войска безоружными выходили из Полоцка, король сам следил, чтобы его обещание было выполнено.
Развивая наступление, войска Стефана Батория взяли несколько крепостей и города Велиж, Усвяты, Великие Луки. Осажденный Псков взять не удалось. В 1582 году с Московским государством было подписано соглашение, по которому к Речи Посполитой перешла вся Ливония, а также Велиж и Полоцк.
После смерти Батория в 1586 году начался период третьего бескоролевья. В это время часть магнатов сделала попытку добиться для Великого княжества независимости от Польши. Был разработан план избрания на королевский престол московского царя Федора Ивановича. Царь согласился на предложение, но вскоре отказался от идеи присоединения только Великого княжества Литовского и решил принять участие в борьбе за престол всей Речи Посполитой. Он обязался за свой счет защищать Великое княжество от турок и татар и предложил Речи Посполитой соединиться с Московским государством, предлагая разделить сферы влияния: Молдавию, Валахию, Бонию, Сербию и Венгрию — Польше и Литве, а Крым, Азов и Чекассы — Москве.
Предложение принято не было. Королем польским и великим князем литовским в результе сложной политической борьбы был избран Сигизмунд III Август. Происходил он из шведской королевской семьи Ваза. Избранный король признал перемирие с Москвой, пообещал передать половину Ливонии Великому княжеству Литовскому и утвердил Статут Великого княжества Литовского 1588 года, возмещая этим ряд политических потерь Великого княжества, понесенных в результате Люблинской унии. Это была значительная победа дипломатии Великого княжества.
В конце XVI века в Европе стали складываться сильные политические объединения: католическая лига во главе с папской курией и императорским домом Габсбургов, союз протестантских стран во главе со Швецией и объединения мусульманских стран вокруг турецких султанов, стремившиеся расширить владения входивших в них государств, прежде всего за счет Речи Посполитой. В противовес их агрессивным устремлениям в среде белорусских магнатов родилась идея унии Речи Посполитой с Московского государства. Причинами такого союза некоторые считали общий с Москвой язык, общие обычаи, общую с Москвой патриархию и общую ненависть к католической религии.
В конце XVI века канцлер Великого княжества Литовского Лев Сапега отмечал, что жители Полоцка считают русского царя более подходящим для себя, чем короля. Вскоре под его руководством был подготовлен проект, согласно которому оба государства, сохраняя свою самостоятельность, тесно сближались бы на политической, экономической и культурной почве и проводили совместную внешнюю политику. Этот союз должен был, по мнению Льва Сапеги, снять давние причины для войн из-за спорных земель и явиться гарантом длительного мира.
С этим проектом Сапега с посольством отправился в Москву, но решить проблему ему не удалось. Следующая попытка объединения была предпринята в начале XVII века под знаменем Лжедмитрия. В это время через территорию Беларуси проходили армии и небольшие отряды, которые охотно встали на сторону человека, объявившего себя якобы законным наследником российского престола, царевичем Дмитрием. Часть московского боярства и простого люда, недовольная политикой царя Бориса Годунова, поддержала самозванца.
Лжедмитрий вошел в Москву и занял престол. После его убийства объявился Лжедмитрий II. В связи с приглашением «семибоярщиной» на московский престол в 1610 году сына короля Речи Посполитой Владислава среди знати созревал план создания единого славянского государства во главе с Польшей, в состав которого входило бы и Московское государство. План не был реализован. В 1612 году после освобождения Москвы ополчением во главе с Кузьмой Мининым и Дмитрием Пожарским и разгона «семибоярщины» провозглашение Владислава было объявлено недействительным.
Через пять лет гетман Ходкевич попробовал вновь дойти до Москвы. Однако войны совершенно обессилили оба государства, и в 1618 году было заключено перемирие, согласно которому Смоленск, Черниговщина и Новгород-Северская земля с тремя десятками городов отошли к Речи Посполитой.
Но через некоторое время борьба продолжилась, так как Королевич Владислав, ставший в 1632 году королем Речи Посполитой Владиславом IV, не хотел отказываться от московского престола, а царь Михаил Романов эти притязания отвергал. В 1632 году московские войска осадили Смоленск, но подоспевшие войска Речи Посполитой город отстояли. Смоленск и другие города, утраченные в начале XVII века, остались за Речью Посполитой. Владислав, в свою очередь, отказался от притязаний на престол.
Новая война Речи Посполитой с Московским государством началась весной 1654 году и продолжалась 13 лет. Летом 1653 российское правительство потребовало от Речи Посполитой возобновления действия на территории Малороссии Зборовского договора 1649 года, по которому утверждалась автономия Правобережной Украины. Когда требование было отклонено, Земский собор дал согласие принять Украину под власть России. Главными объектами ударов войск Московского государства стали Смоленщина и Беларусь.
Чтобы обеспечить поддержку белорусов, правительство Московского государства обещало шляхте и духовенству сохранить их владения и сделать новые пожалования, если они пожелают служить московскому государю. Мещанству гарантировалась свободная торговля с русскими городами. Всем, кто будет добровольно сдаваться русским войскам, обещались льготы, награды и пожалования.
Русские войска поддерживали три казацких полка общей численностью 20 тысяч человек, направленные Богданом Хмельницким. Вместе с ними сражались отряды из местного населения. Белорусский полк, созданный из шляхтичей, горожан и крестьян под командованием могилевского православного шляхтича К. Поклонского, которому царь пожаловал чин полковника, совместно с казаками разбил войска Великого княжества под Могилевом.
При подходе российских войск на их сторону склонилось мещанство Орши, Кричева, Копыля, Нового Быхова, Полоцка. Жители Могилева открыли ворота города отряду русских стрелков и белорусскому полку. Вскоре были взяты Мстиславль, Гомель, Речица, Витебск и ряд других городов. Однако Слуцк и старый Быхов, несмотря на многократные штурмы, не были взяты ни в 1654 году, ни на следующий год. Оправившись от понесенных потерь, войска Великого княжества под началом гетманов Я. Радзивилла и В. Гансевского начали контрнаступление.
Армии гетманов перешли Березину и быстро заняли Борисов, Бобруйск, Толочин, Оршу и др. Серьезные боевые действия 24-тысячного войска Великого княжества происходили под Новым Быховом. Простояв у города почти месяц, Я. Радзивилл и В. Гансевский оставили заслон и направились а Могилев. Дважды войско подступало к городу, однако не смогли взять его даже тогда, когда К. Поклонский вместе с частью шляхты изменил русским и впустил гетманское войско в пригород Могилева. Три месяца могилевчане держали осаду, пока весной 1655 года Я. Радзивилл не отошел за Березину.
Начав контрнаступление в Поднепровье, войска Великого княжества начали бои и в Подвинье, в районе Полоцка, Витебска и Дисны, однако одолеть их не сумели. В целом контрнаступление особых успехов не имело. Однако политический характер войны изменился. Так, если в начале войны православное население в восточной части Беларуси в большинстве своем благосклонно встречало русское войско, то в 1655 году часть жителей городов и крестьяне, принявших русское подданство, стали поддерживать войска Великого княжества Литовского. Сказалось не только жестокое обращение с теми, кто оказывал сопротивление, но и грабежи и насилия со стороны русских воинов. Насилие приобретало такой размах, что в дело вынужден был вмешаться царь Алексей Михайлович.
После нового наступления русских войск летом 1655 года были взяты не только утраченные в ходе контрнаступления войск Великого княжества Литовского города, но и новые, в том числе столица Великого княжества — Вильно. Во время наступления основных русских войск на запад были захвачены Гродно, Лида, Новогрудок, Ивье, Кореличи, Несвиж и другие города. В Троках был взят замок, который до этого не могли взять даже крестоносцы. К концу 1655 года под властью царя оказалась почти вся территория Беларуси.
Успехи русских войск привели к тому, что значительная часть литовской, польской, белорусской шляхты, опасаясь потерять свои владения, стала присягать на верность русскому царю. Этому содействовали и его обещания не только сохранить владения феодалов, но и пожаловать им новые земли и привилегии. Тех, кто не присягал добровольно, заставляли присягать силой. Власти царя делали все, чтобы склонить большинство шляхты на свою сторону и создать в завоеванном крае необходимую социальную опору, однако достичь этого не удалось.
