Французский король изъявил султану свое неудовольствие за неисполнение союзного договора и на следующий год получил новый флот в сто галер под начальством Драгута, но он имел столь же мало удачи. Корсиканская экспедиция удалась бы только в случае, если бы все плоды победы были уступлены туркам; принужденные же вести войну без надежды на добычу, последние с самого начала показали мало энергии, а вскоре и вовсе нельзя было более ладить с ними. Осада Кальви не удалась единственно по их вине, и ничто не могло заставить их возобновить осаду Бастии. Драгут прервал все сношения с Поленом де-ла-Гардом, и, недовольный вместе с тем султаном, недавно отказавшим ему в звании паши, возвратился в Триполи в то самое время, когда французский флот отправился в Марсель.
В том же 1555 году, 25 октября, Карл V, сложив с себя корону, удалился в монастырь Св. Юста и передал сыну своему, Филиппу 11, наследство, сильно пострадавшее от невознаградимых неудач и утрат.
Пять лег проходят без замечательных событий. Казалось, что, сходя с политического поприща, Карл V заставил Европу положить оружие, Но пираты продолжали наводить ужас в Средиземном море. С 1561 по 1563 год бедствия возобновляются. Испанцы овладевают островом Желвом, убежищем турецких разбойников; но во время празднования победы на испанский флот нападают 80 турецких галер под начальством Пиали-Паши. Буря как будто сговорилась с ними для уничтожения Андреа Дориа: остатки христианского флота разметаны во все стороны, и только пяти мальтийским галерам удается отступление, не похожее на бегство. После этого рыцари Св. Иоанна Иерусалимского одни остаются защитниками берегов, и против них-то готовится обратить величайшие усилия свои Оттоманская империя. Обстоятельства удобны: Испания и Англия угрожают друг другу, Нидерланды готовы восстать против Филиппа II, Германия утрачивает свое единство и Франция, разделенная колебаниями под управлением малолетнего короля и религиозной войной, отвращает взоры свои от внешней политики. Напротив того, турецкая империя обладала всем необходимым: многочисленной артиллерией, отборным войском, казной, обогащенной бесчисленными призами, и моряками, способности которых не уступали смелости их. Уничтожением Мальтийского ордена Сулейман надеялся покрыть свое царствование неувядающей славой. Он повелел делать необъятные приготовления при кликах торжества всего государства.
Жан де-ла-Валетт, гроссмейстер Мальтийского ордена, содержал в Константинополе сметливых лазутчиков, извещавших его о всех намерениях султана. Грамоты его сзывали со всех сторон отсутствующих рыцарей на защиту ордена; депутаты, посланные ко всем европейским государям и к папе, просили помощи, которую интересы христианства предписывали давать с готовностью. Мальтийские галионы перевезли в Италию ненужных жителей и возвратились нагруженные хлебом и воинскими снарядами. В то же время крепостные работы шли с беспримерной быстротой. Местечко Ла-Сангль, окруженное стенами, защищало замок Св. Ангела от нападений, которыми можно было угрожать ему начиная с оконечности полуострова. В то же время расширяли крепость Сент-Эльм. Рыцари сами участвовали во всех этих работах и гроссмейстер с неутомимой ревностью проводил ежедневно по нескольку часов между работниками. Орденский совет положил было срыть замок Гоцо, но его сохранили по причине возвышенного положения, делавшего его отличным обсервационным постом, и условились установить, частью огнями ночью, частью несколькими пушечными выстрелами, беспрерывные и быстрые сообщения между замками Св. Ангела, Гоцо и Старым городом. При осмотре войск гроссмейстер насчитал 500 рыцарей, 200 испанских ветеранов под начальством Кардона, 400 пехотинцев под начальством полковника Маса и 2000 итальянцев, присланных доном Гарсией, вице-королем Сицилии, что, вместе с 3 или 4 тыс. мальтийцев, вооруженных аркебузами, составляло гарнизон в 8500 человек, изобильно снабженный всеми потребностями для войны.
Тридцать тысяч солдат на ста девяноста трех кораблях всех величин составляли турецкое войско. Вот как оно было составлено: 6300 янычар, все отборные воины, 6000 анатолийцев, стрелков и копьеносцев, 2500 греков, 13 000 охотников, зависящих от корпуса дервишей и улемов, нечто вроде религиозной корпорации, давшей обет стать под знамена священной войны; наконец 3500 искателей приключений, одетых в львиные и тигровые шкуры и носивших на голове перья орлиные и других хищных птиц, дополняли это страшное сборище и казались эмблемами его зверства. Флот состоял из 137 галер, 35 галиотов и 21 галиона или транспортных судов. На капитанской галере, в тридцать скамей, находилось три фонаря; она была позолочена и украшена полумесяцами, все снасти и паруса были шелковые. Пиали-Паша командовал флотом, Мустафа-Паша, начальник сухопутного войска, кроме того, он имел инструкции султанские, поручавшие ему высшее управление экспедицией.
18 мая 1565 года оттоманский флот вступил в залив Мирза-Сирокко, недалеко от города Мальты. Обманув бдительность командора Коппьера, которому поручено было препятствовать высадке, турки высадили 3000 человек, которые, закрывшись некоторыми выступами почвы, облегчили высадку остального войска Потом вход в залив заперли двумя бастионами, снабженными пушками, чтобы сохранить флот от нечаянного нападения. Если мальтийцам дотоле оставалось еще сомнение насчет цели экспедиции, то теперь уже должно было разубедиться. Оставалось прибегнуть к Господу, что и было первой мыслью гроссмейстера. Процессии и всенародные молебствия предшествовали войне, в которой кровь должна была течь реками. Кончив эту священную обязанность, командор Коппьер выступил с 1200 пехоты и незначительной конницей для наблюдения за неприятелем Он держался в поле три дня и, пользуясь искусно выгодой, доставляемой почвой, пересекаемой рощами и стенами, выдержал натиск армии в десять раз многочисленнейшей и возвратился в город, потеряв только одного человека и убив более двухсот неверных. Следующие дни проходили почти так же. Но скоро турки, которые могли наконец располагать всеми своими силами, толпой хлынули из своих ретраншаментов и подошли к самому городу Мальте. Мустафа сам взошел на пригорок, откуда открывался взорам весь город, и убедился, что стены гораздо крепче, чем донесли ему лазутчики. В то же время другой отряд приближался к полуострову Сангль и старательно осматривал его. Эти различные движения дорого стоили туркам, которые в продолжение их потеряли в отдельных стычках около тысячи человек. После этого предварительного осмотра Пиали-Паша и Мусгафа, не хотевшие предпринять ничего важного до прибытия Драгута, которого пригласили к участию, и находя, что корабли не безопасны в порту Мирза-Сирокко, между тем как армия будет вдали занята осадой Мальты, решились овладеть Сент-Эльмом, падение которого доставило бы флоту безопасное убежище в порту Мирза-Мушиет. Но хотя это намерение было внушено благоразумием, оно было плохо рассчитано. Гроссмейстер обрадовался этому, ибо он понял, что турки потратят драгоценное время перед фортом, обладание которым ни на час не ускорит покорения города. Заметив ошибку неприятеля, Жан де-ла-Валетт не щадил ничего для усиления последствий ее, и Мальта была обязана своим спасением гениальному предводителю, как нельзя лучше сумевшему воспользоваться ложной мерой.
Как скоро турецкие предводители согласились атаковать Сент-Эльм, то принялись подкатывать пушки к полуострову, оконечность которого занимал форт, и вывести первую траншею. Сообразив тогда, что осада протянется, Жан де-ла-Валетт счел благоразумным поберечь людей и снаряды и тотчас запретил всякую вылазку и слишком усиленную пальбу. Первые аппроши турков шли быстро, правда, почва, на которой они находились, была голой скалой без земли, употребленной на укрепления, но они заменили ее соломой, шерстью, фашинами и даже землей, которую собирали и свозили со всех концов острова. Огромное число привезенных ими пионеров дозволяло исполнить с быстротой предприятие, которое показалось бы невозможным людям менее настойчивым, и артиллерия форта не могла замедлить ни на один день приближение врага, расточавшего без счета жизнь рабов. В короткое время турки кончили траншею, которая, начинаясь от Мирзы, где был лагерь, подходила на аркебузный выстрел к Сент-Эльму. С этой минуты рыцари едва могли высунуть голову из-за стен и турки без помехи продолжали свои работы.
Пять пушек, направленных против крепости, сначала произвели весьма незначительный вред, потому что осажденные, имевшие подставные лафеты, тотчас исправляли повреждения. Таково было положение дел, когда 29 мая странное обстоятельство доставило туркам большую выгоду. Рыцари, наскучив оборонительной войной, которая, по-видимому, уничтожала храбрость их, сделали ночную вылазку. Захваченный в траншеях, неприятель потерял много народа и не мог повредить христианам, отступление которых защищал огонь с крепости. К несчастью, было довольно темно и дым от пальбы, опустившись на рвы, скрыл контрэскарп. Привычные к войне, турки воспользовались этим случаем, чтобы укрепиться на гласисе, и когда дым рассеялся, изумленные рыцари увидели край контрэскарпа занятым траншеей, наполненной мусульманскими аркебузирами, которые поставили их в затруднительное положение.